Venetoclax, rituximab a nivolumab v kombinaci pro léčbu Richterovy transformace vyplývající z chronické lymfocytární leukémie/lymfomu malých lymfocytů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu jedné z Richterovy transformace (buď na difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) nebo Hodgkinův lymfom) s předchozí CLL/SLL
• Richterova transformace se týká rozvoje agresivního lymfomu (nejčastěji difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL) a méně často Hodgkinova lymfomu) u pacienta, který má již existující diagnózu CLL/SLL. Je vyžadována patologická diagnóza DLBCL nebo Hodgkinova lymfomu v podmínkách předchozí CLL/SLL
• Pacienti s Richterovou transformací vycházející z CLL/SLL mohou být nově diagnostikováni nebo mohou po předchozí léčbě relabovat nebo progredovat. Pacienti s nově diagnostikovanou Richterovou transformací jsou způsobilí pouze tehdy, pokud se ošetřující lékař domnívá, že nejsou vhodnými kandidáty pro standardní imunochemoterapii nebo chemoterapii.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno luganskými kritérii 2014
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL (nezávisle na podpoře růstovým faktorem po dobu ≥ 14 dnů) (během 14 dnů před registrací)
• Krevní destičky ≥ 30 000/mcl (nezávisle na transfuzi po dobu ≥ 14 dnů) (do 14 dnů před registrací)

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (během 14 dnů před registrací)

  • Poznámka: pacienti musí být schopni udržet tuto hladinu bez transfuze

• Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před registrací)

  • Poznámka: Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) a Gilbertův syndrom jsou výjimkou a hodnota bilirubinu musí být < 5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (do 14 dnů před registrací)
• Alanintransamináza (ALT) (sérová glutamát-pyruviktransamináza [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (do 14 dnů před registrací)

• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (během 14 dnů před registrací)

  • Vypočítejte clearance kreatininu (CrCl) pomocí Cockcroft Gault
• U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Pacienti se známou infekcí hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí souhlasit s adekvátní antikoncepcí (abstinence nebo přijatelné metody antikoncepce, jako je bariérová metoda nebo hormonální antikoncepce) s partnerem (partnery) po dobu účasti ve studii, po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumab a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu po dokončení terapie.

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, včetně žen, které podstoupily podvázání vejcovodů, nebo podle volby zůstávají v celibátu), která splňuje následující kritéria:
  • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
  • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců; potvrzení postmenopauzálního stavu bude provedeno klinickou anamnézou poslední menstruace)

• FOCBP musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před registrací do studie.

  • POZNÁMKA: Pacientky jsou také povinny mít negativní těhotenský test do 24 hodin po první dávce studovaného léku
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie
• Pacienti musí mít schopnost polykat a udržovat perorální léky
• Pacienti musí být ochotni a schopni zahájit léčbu alopurinolem nebo ekvivalentem ≤ 3 dny před zahájením léčby venetoklaxem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali nivolumab k léčbě Richterovy transformace nebo jiné PD-1/PD-L1 k léčbě jakékoli indikace.

  • Poznámka: Předchozí léčba protilátkou anti-CD-20 je povolena s ≥ 14denním vymývacím obdobím. Předchozí léčba nivolumabem je přípustná, pokud jde o jinou indikaci onemocnění. V takových případech musí být nivolumab vysazen ≥ 3 měsíce před registrací
• Pacienti, kteří mají v anamnéze život ohrožující nežádoucí reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako venetoklax, nivolumab nebo rituximab
• Pacienti, kteří jsou refrakterní na venetoklax (definováno progresí onemocnění během léčby venetoklaxem nebo do 3 měsíců po ukončení léčby venetoklaxem)
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii T-buňkami modifikovanými chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) během 45 dnů před registrací nebo s jakýmkoli zbývajícím syndromem uvolňování cytokinů souvisejícím s CAR-T nebo neurotoxicitou
• Pacienti, u kterých se vyskytly nežádoucí příhody způsobené látkami podanými ≥ 30 dnů před registrací, které se nezlepšily na ≤ stupeň 2
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii ≤ 14 dní před registrací
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky během ≤ 30 dnů nebo 5 poločasů před registrací, podle toho, co je kratší
• Pacienti, kteří dostávali inhibitor dráhy B-buněčných receptorů (jako je ibrutinib nebo idelalisib) ≤ 3 dny před podáním studijní léčby
• Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk ≤ 120 dní před registrací

• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk ≤ 180 dní před registrací.

  • Poznámka: Pacienti musí být mimo všechny imunosupresivní terapie > 30 dní před registrací, bez aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Pacienti s akutní nebo rozsáhlou chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD)

• Pacienti, kteří dostávali některý z následujících přípravků ≤ 7 dní před podáním studijní léčby:

  • Steroidní terapie s antineoplastickým záměrem
  • Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A
  • Střední nebo silné induktory CYP3A
• Pacienti, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu ≤ 30 dní před podáním studijní léčby

• Pacienti, kteří mají v posledních 2 letech v anamnéze autoimunitní stavy vyžadující pokračující nebo intermitentní systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků)

  • Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Pacienti, kteří mají v posledních 2 letech v anamnéze aktivní malignitu jinou než CLL/SLL nebo RT, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
  • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem
• Pacienti, kteří mají známé autoimunitní onemocnění nebo aktivní nekontrolované autoimunitní cytopenie

• Pacienti, kteří mají zjevnou dysfunkci štítné žlázy (hypertyreóza nebo hypotyreóza).

  • Poznámka: Vhodné jsou pacienti s chronickou hypotyreózou, kteří užívají stabilní dávku substituční léčby štítné žlázy s normálním TSH
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí, která není kontrolována (definovaná jako pacienti s přetrvávajícími příznaky/symptomy souvisejícími s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě

• Každý pacient, který byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a venetoklaxem, stejně jako očekávanému mechanismu venetoklaxu založené lymfopenii, která může potenciálně zvýšit riziko oportunních infekcí).

  • Poznámka: Test HIV není podmínkou pro určení způsobilosti
• Pacienti, kteří mají malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Pacienti se známou kontraindikací nebo alergií na inhibitory xantinoxidázy a rasburikázu
• Pacienti, kteří mají ve významné anamnéze kardiovaskulární, plicní, ledvinové, jaterní, neurologické, psychiatrické, endokrinologické, metabolické nebo imunologické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo nepříznivě ovlivnit jeho/její účast v této studii nebo interpretaci výsledků studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící