Vénétoclax, rituximab et nivolumab en association pour le traitement de la transformation de Richter résultant de la leucémie lymphoïde chronique/lymphome petit lymphocytaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé d'une transformation de Richter (soit en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), soit en lymphome de Hodgkin) avec une LLC/SLL antérieure.
• La transformation de Richter fait référence au développement d'un lymphome agressif (le plus souvent un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et moins fréquemment un lymphome hodgkinien) chez un patient ayant un diagnostic préexistant de LLC/SLL. Un diagnostic pathologique de DLBCL ou de lymphome de Hodgkin dans le contexte d'une LLC/SLL précédente est requis
• Les patients présentant une transformation de Richter résultant d'une LLC/SLL peuvent avoir été nouvellement diagnostiqués ou avoir rechuté ou progressé après un traitement antérieur. Les patients présentant une transformation de Richter nouvellement diagnostiquée ne sont éligibles que si le médecin traitant estime qu'ils ne sont pas de bons candidats pour une immunochimiothérapie ou une chimiothérapie standard.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères de Lugano 2014
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans
• Les patients doivent présenter un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL (indépendant du soutien du facteur de croissance pendant ≥ 14 jours) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Plaquettes ≥ 30 000/mcl (indépendamment de la transfusion pendant ≥ 14 jours) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (dans les 14 jours précédant l'inscription)

  • Remarque : les patients doivent pouvoir maintenir ce niveau sans transfusion.

• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

  • Remarque : L'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) et le syndrome de Gilbert sont des exceptions et la valeur de la bilirubine doit être < 5 x LSN.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) ≤ 1,5 X LSN (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Alanine transaminase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SPGT]) ≤ 1,5 X LSN (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

  • Calculer la clairance de la créatinine (CrCl) à l'aide du Cockcroft Gault
• Patients ayant des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents connus d’infection par l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.

• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) doivent accepter une contraception adéquate (abstinence ou méthodes de contrôle des naissances acceptables telles que la méthode barrière ou la contraception hormonale) avec leur(s) partenaire(s) pendant la durée de la participation à l'étude, pendant 5 mois après la dernière dose de nivolumab et 12 mois après la dernière dose de rituximab après la fin du traitement.

  • REMARQUE : Une FOCBP est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, y compris les femmes ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataires par choix) qui répond aux critères suivants :
  • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
  • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois ; la confirmation de l'état postménopausique sera effectuée par les antécédents cliniques de la dernière période menstruelle)

• FOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.

  • REMARQUE : les patientes doivent également subir un test de grossesse négatif dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler et de maintenir des médicaments par voie orale
• Les patients doivent être disposés et capables de commencer un traitement par allopurinol ou équivalent ≤ 3 jours avant le début du traitement par vénétoclax.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu du nivolumab pour le traitement de la transformation de Richter, ou un autre PD-1/PD-L1 pour le traitement de toute indication.

  • Remarque : Un traitement préalable par anticorps anti-CD-20 est autorisé avec une période de sevrage ≥ 14 jours. Un traitement préalable par nivolumab est autorisé s'il s'agit d'une indication de maladie différente. Dans de tels cas, nivolumab doit avoir été arrêté ≥ 3 mois avant l'enregistrement.
• Patients ayant des antécédents d'effets indésirables potentiellement mortels attribués à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du vénétoclax, du nivolumab ou du rituximab.
• Patients réfractaires au vénétoclax (définis par la progression de la maladie pendant le traitement par vénétoclax ou dans les 3 mois suivant l'arrêt du vénétoclax)
• Patients ayant déjà reçu un traitement par cellules T modifiées par récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) dans les 45 jours précédant l'enregistrement ou présentant un syndrome de libération de cytokines ou une neurotoxicité restant lié au CAR-T.
• Patients qui ont présenté des événements indésirables dus à des agents administrés ≥ 30 jours avant l'enregistrement et qui ne se sont pas rétablis à un grade ≤ 2
• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie ≤ 14 jours avant l'inscription
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux dans un délai ≤ 30 jours ou 5 demi-vies avant l'enregistrement, selon la période la plus courte
• Patients ayant reçu un inhibiteur de la voie des récepteurs des lymphocytes B (tels que l'ibrutinib ou l'idélalisib) ≤ 3 jours avant de recevoir le traitement à l'étude
• Patients ayant subi une greffe de cellules souches autologues ≤ 120 jours avant l'enregistrement

• Patients ayant subi une allogreffe de cellules souches ≤ 180 jours avant l'enregistrement.

  • Remarque : les patients doivent cesser tout traitement immunosuppresseur > 30 jours avant l'enregistrement, sans maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Patients atteints d'une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou étendue

• Patients ayant reçu l'un des agents suivants ≤ 7 jours avant de recevoir le traitement à l'étude :

  • Thérapie stéroïdienne à visée antinéoplasique
  • Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
  • Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
• Patients ayant reçu un vaccin vivant/atténué ≤ 30 jours avant de recevoir le traitement à l'étude

• Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement systémique continu ou intermittent au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)

  • Remarque : un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

• Patients ayant des antécédents de tumeur maligne active autre que LLC/SLL ou RT au cours des 2 dernières années, à l'exception de :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
  • Carcinome basocellulaire correctement traité ou carcinome épidermoïde localisé de la peau
  • Tumeur maligne antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative
• Patients ayant une maladie auto-immune connue ou des cytopénies auto-immunes actives non contrôlées

• Patients présentant un dysfonctionnement thyroïdien manifeste (hyperthyroïdie ou hypothyroïdie).

  • Remarque : les patients souffrant d'hypothyroïdie chronique et prenant une dose stable de traitement de remplacement de la thyroïde avec une TSH normale sont éligibles.
• Patients présentant une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques ou un autre traitement approprié)

• Tout patient qui a été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le vénétoclax, ainsi que d'une lymphopénie anticipée basée sur le mécanisme du vénétoclax qui peut potentiellement augmenter le risque d'infections opportunistes).

  • Remarque : le test du VIH n'est pas une obligation pour déterminer l'éligibilité.
• Patients présentant un syndrome de malabsorption ou une autre affection excluant la voie d'administration entérale
• Patients présentant une contre-indication ou une allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase
• Patients ayant des antécédents importants de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, rénales, hépatiques, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques ou immunologiques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient nuire à leur participation à cette étude ou à l'interprétation des résultats de l'étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes