Venetoclax, rituksimabi ja nivolumabi yhdistelmänä kroonisesta lymfosyyttisestä leukemiasta/pienestä lymfosyyttisestä lymfoomasta johtuvan Richterin transformaation hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava vahvistettu diagnoosi jommastakummasta Richterin transformaatiosta (joko diffuusi suurten B-solujen lymfoomaan (DLBCL) tai Hodgkinin lymfoomaan), johon liittyy edeltävä CLL/SLL
• Richterin transformaatiolla tarkoitetaan aggressiivisen lymfooman (yleisimmin diffuusi suurten B-solujen lymfooman (DLBCL) ja harvemmin Hodgkinin lymfooman) kehittymistä potilaalla, jolla on aiempi CLL/SLL-diagnoosi. DLBCL:n tai Hodgkinin lymfooman patologinen diagnoosi vaaditaan edeltävän CLL/SLL:n taustalla.
• Potilaat, joilla on CLL/SLL:n aiheuttama Richterin transformaatio, voivat olla äskettäin diagnosoituja tai heillä voi olla uusiutuminen tai edennyt aikaisemman hoidon jälkeen. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu Richter-transformaatio, ovat kelpoisia vain, jos hoitava lääkäri uskoo, että he eivät ole hyviä kandidaatteja tavalliseen immunokemoterapiaan tai kemoterapiaan
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus vuoden 2014 Luganon kriteerien mukaisesti
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Potilaiden tulee osoittaa ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytasoa 0-2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mcL (riippumatta kasvutekijän tuesta ≥ 14 päivän ajan) (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleet ≥ 30 000/mcl (riippumatta verensiirrosta ≥ 14 päivän ajan) (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

  • Huomautus: potilaiden on kyettävä ylläpitämään tätä tasoa ilman verensiirtoa

• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

  • Huomautus: Autoimmuuninen hemolyyttinen anemia (AIHA) ja Gilbertin oireyhtymä ovat poikkeuksia, ja bilirubiiniarvon on oltava < 5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Alaniinitransaminaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

  • Laske kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Cockcroft Gaultin avulla
• Jos potilaalla on anamneesissa krooninen hepatiitti B -virusinfektio (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti C (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FOCBP) on sovittava riittävästä ehkäisystä (raittiutta tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, kuten estemenetelmä tai hormonaalinen ehkäisy) kumppanin kanssa tutkimukseen osallistumisen ajaksi 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. nivolumabi ja 12 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen hoidon päättymisen jälkeen.

  • HUOMAA: FOCBP on jokainen nainen (sukupuolisesta suuntautumisesta riippumatta, mukaan lukien naiset, joille on tehty munanjohdinsidonta tai jotka ovat valinneet selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:
  • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa
  • Hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eikä ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa yli 12 kuukaudessa; postmenopausaalinen tila varmistetaan viimeisten kuukautisten kliinisen historian perusteella)

• FOCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä tutkimukseen.

  • HUOMAA: Potilaiden on myös saatava negatiivinen raskaustesti 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Potilaalla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja ylläpitämään suun kautta otettavaa lääkettä
• Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä aloittamaan allopurinol- tai vastaavan hoidon vähintään 3 päivää ennen venetoklax-hoidon aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet nivolumabia Richterin transformaation hoitoon tai muuta PD-1/PD-L1:tä minkä tahansa käyttöaiheen hoitoon.

  • Huomautus: Aiempi anti-CD-20-vasta-ainekäsittely on sallittu ≥ 14 päivän pesujaksolla. Aiempi nivolumabihoito on sallittua, jos kyseessä on eri sairausaihe. Tällaisissa tapauksissa nivolumabihoito on täytynyt lopettaa ≥ 3 kuukautta ennen rekisteröintiä
• Potilaat, joilla on ollut hengenvaarallisia haittavaikutuksia, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin venetoklaksin, nivolumabin tai rituksimabin
• Potilaat, jotka eivät ole resistenttejä venetoklaxille (määritelty sairauden etenemisen perusteella venetoklax-hoidon aikana tai 3 kuukauden sisällä venetoklax-hoidon lopettamisesta)
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa kimeerisen antigeenireseptorilla modifioitua T-soluhoitoa (CAR-T) 45 päivän aikana ennen rekisteröintiä tai joilla on jäljellä CAR-T:hen liittyvä sytokiinin vapautumisoireyhtymä tai neurotoksisuus
• Potilaat, joilla on haittavaikutuksia, jotka johtuvat ≥ 30 päivää ennen rekisteröintiä annetuista aineista, jotka eivät ole toipuneet ≤ asteeseen 2
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita ≤ 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen rekisteröintiä sen mukaan kumpi on lyhyempi
• Potilaat, jotka ovat saaneet B-solureseptorin estäjää (kuten ibrutinibia tai idelalisibia) ≤ 3 päivää ennen tutkimushoitoa
• Potilaat, joille on tehty autologinen kantasolusiirto ≤ 120 päivää ennen rekisteröintiä

• Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto ≤ 180 päivää ennen rekisteröintiä.

  • Huomautus: Potilaiden tulee olla poissa kaikista immunosuppressiivisista hoidoista > 30 päivää ennen rekisteröintiä ilman aktiivista graft versus host -tautia (GVHD)
• Potilaat, joilla on akuutti tai laaja krooninen graft versus-host -tauti (GVHD)

• Potilaat, jotka ovat saaneet jotakin seuraavista aineista ≤ 7 päivää ennen tutkimushoitoa:

  • Steroidihoito antineoplastisella tarkoituksella
  • Kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A:n estäjät
  • Kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A:n indusoijat
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän/heikennetyn rokotteen ≤ 30 päivää ennen tutkimushoidon saamista

• Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksia, jotka vaativat jatkuvaa tai ajoittaista systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (ts. jotka ovat käyttäneet sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä)

  • Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona

• Potilaat, joilla on ollut muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin CLL/SLL tai RT viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta:

  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma
  • Riittävästi hoidettu tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä
  • Aiempi pahanlaatuisuus on rajoitettu ja leikattu (tai hoidettu muilla tavoilla) parantavalla tarkoituksella
• Potilaat, joilla on tiedossa autoimmuunisairaus tai aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia

• Potilaat, joilla on ilmeinen kilpirauhasen vajaatoiminta (hypertyreoosi tai kilpirauhasen vajaatoiminta).

  • Huomautus: Potilaat, joilla on krooninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushoitoa normaalilla TSH:lla, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritellyt jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta

• Kaikki potilaat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (johtuen mahdollisista lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista antiretroviraalisten lääkkeiden ja venetoklaksin välillä sekä odotettavissa olevasta venetoklaksimekanismiin perustuvasta lymfopeniasta, joka voi mahdollisesti lisätä opportunististen infektioiden riskiä).

  • Huomautus: HIV-testi ei ole vaatimus kelpoisuuden määrittämiseksi
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin
• Potilaat, joilla on tunnettu vasta-aihe tai allergia sekä ksantiinioksidaasin estäjille että rasburikaasille
• Potilaat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko-, munuais-, maksa-, neurologinen, psykiatrinen, endokrinologinen, metabolinen tai immunologinen sairaus, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi haitallisesti hänen osallistumiseensa tähän tutkimukseen tai tutkimustulosten tulkintaan
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät