Venetoclax, Rituximab e Nivolumab in combinazione per il trattamento della trasformazione di Richter derivante da leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di una delle trasformazioni di Richter (in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) o in linfoma di Hodgkin) con precedente CLL/SLL
• La trasformazione di Richter si riferisce allo sviluppo di un linfoma aggressivo (più comunemente linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e meno comunemente linfoma di Hodgkin) in un paziente che ha una diagnosi preesistente di CLL/SLL. È necessaria una diagnosi patologica di DLBCL o linfoma di Hodgkin nel contesto di precedente CLL/SLL
• I pazienti con trasformazione di Richter derivante da CLL/SLL possono essere di nuova diagnosi o avere recidive o progredire dopo un precedente trattamento. I pazienti con trasformazione di Richter di nuova diagnosi sono idonei solo se il medico curante ritiene che non siano buoni candidati per l'immunochemioterapia o la chemioterapia standard
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di Lugano 2014
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL (indipendente dal supporto del fattore di crescita per ≥ 14 giorni) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine ≥ 30.000/mcl (indipendenti dalla trasfusione per ≥ 14 giorni) (entro 14 giorni prima della registrazione)

• Emoglobina ≥ 8 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • Nota: i pazienti devono essere in grado di mantenere questo livello senza trasfusioni

• Bilirubina totale < 1,5 x limite normale superiore istituzionale (ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • Nota: l'anemia emolitica autoimmune (AIHA) e la sindrome di Gilbert sono eccezioni e il valore della bilirubina deve essere < 5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Alanina transaminasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)

• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • Calcolare la clearance della creatinina (CrCl) utilizzando Cockcroft Gault
• Pazienti con anamnesi nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia nota di infezione da epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile

• Le donne in età fertile (FOCBP) devono accettare un'adeguata contraccezione (astinenza o metodi accettabili di controllo delle nascite come metodo di barriera o contraccezione ormonale) con i partner per la durata della partecipazione allo studio, per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab e 12 mesi dopo l’ultima dose di rituximab successiva al completamento della terapia.

  • NOTA: Una FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, comprese le donne che hanno subito una legatura delle tube o che sono rimaste celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:
  • Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
  • Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi; la conferma dello stato postmenopausale verrà effettuata dall'anamnesi clinica dell'ultimo periodo mestruale)

• Il FOCBP deve avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio.

  • NOTA: i pazienti devono inoltre sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire e mantenere i farmaci per via orale
• I pazienti devono essere disposti e in grado di iniziare il trattamento con allopurinolo o equivalente ≤ 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con venetoclax

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza nivolumab per il trattamento della trasformazione di Richter o altri PD-1/PD-L1 per il trattamento di qualsiasi indicazione.

  • Nota: un precedente trattamento con anticorpi anti-CD-20 è consentito con un periodo di washout ≥ 14 giorni. Un trattamento precedente con nivolumab è consentito se per una diversa indicazione della malattia. In tali casi nivolumab deve essere stato interrotto ≥ 3 mesi prima della registrazione
• Pazienti con una storia di reazioni avverse pericolose per la vita attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a venetoclax, nivolumab o rituximab
• Pazienti refrattari a venetoclax (definiti dalla progressione della malattia durante il trattamento con venetoclax o entro 3 mesi dalla sospensione di venetoclax)
• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con cellule T modificate dal recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) nei 45 giorni precedenti la registrazione o con qualsiasi sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità correlata a CAR-T rimanente
• Pazienti che hanno avuto eventi avversi dovuti ad agenti somministrati ≥ 30 giorni prima della registrazione che non sono guariti a ≤ grado 2
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o immunoterapia ≤ 14 giorni prima della registrazione
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale entro ≤ 30 giorni o 5 emivite prima della registrazione, a seconda di quale sia il periodo più breve
• Pazienti che hanno ricevuto un inibitore della via del recettore delle cellule B (come ibrutinib o idelalisib) ≤ 3 giorni prima di ricevere il trattamento in studio
• Pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ≤ 120 giorni prima della registrazione

• Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche ≤ 180 giorni prima della registrazione.

  • Nota: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie immunosoppressive > 30 giorni prima della registrazione, senza malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Pazienti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o estesa

• Pazienti che hanno ricevuto uno qualsiasi dei seguenti agenti ≤ 7 giorni prima di ricevere il trattamento in studio:

  • Terapia steroidea con intento antineoplastico
  • Inibitori moderati o forti del CYP3A
  • Induttori moderati o forti del CYP3A
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato ≤ 30 giorni prima di ricevere il trattamento in studio

• Pazienti con anamnesi di patologie autoimmuni che hanno richiesto un trattamento sistemico continuo o intermittente negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)

  • Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• Pazienti che hanno una storia di tumori maligni attivi diversi da CLL/SLL o RT negli ultimi 2 anni, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato
  • Carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle adeguatamente trattato
  • Precedente tumore maligno confinato e asportato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo
• Pazienti con malattia autoimmune nota o citopenia autoimmune attiva non controllata

• Pazienti che presentano una disfunzione tiroidea evidente (ipertiroidismo o ipotiroidismo).

  • Nota: sono idonei i pazienti con ipotiroidismo cronico che assumono una dose stabile di terapia sostitutiva tiroidea con TSH normale
• Pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate (definite come segni/sintomi persistenti correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante antibiotici appropriati o altri trattamenti

• Qualsiasi paziente che sia risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e venetoclax, nonché di linfopenia anticipata basata sul meccanismo di venetoclax che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni opportunistiche).

  • Nota: il test HIV non è un requisito per determinare l'idoneità
• Pazienti che soffrono di sindrome da malassorbimento o di un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Pazienti con controindicazione nota o allergia sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase
• Pazienti che hanno una storia significativa di malattie cardiovascolari, polmonari, renali, epatiche, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche o immunologiche che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero influenzare negativamente la sua partecipazione a questo studio o l'interpretazione dei risultati dello studio
• Pazienti in gravidanza o in allattamento