Venetoclax, rituximab y nivolumab en combinación para el tratamiento de la transformación de Richter derivada de la leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de una de las transformaciones de Richter (ya sea a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de Hodgkin) con CLL/SLL previo.
• La transformación de Richter se refiere al desarrollo de un linfoma agresivo (más comúnmente linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y menos comúnmente linfoma de Hodgkin) en un paciente que tiene un diagnóstico preexistente de CLL/SLL. Se requiere un diagnóstico patológico de DLBCL o linfoma de Hodgkin en el contexto de CLL/SLL previo.
• Los pacientes con transformación de Richter derivada de CLL/SLL pueden haber sido diagnosticados recientemente o haber recaído o progresado después de un tratamiento previo. Los pacientes con transformación de Richter recién diagnosticada son elegibles solo si el médico tratante cree que no son buenos candidatos para la inmunoquimioterapia o quimioterapia estándar.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad mensurable según lo definido por los criterios de Lugano 2014.
• Los pacientes deben tener edad ≥ 18 años.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL (independiente del soporte del factor de crecimiento durante ≥ 14 días) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Plaquetas ≥ 30.000/mcl (independiente de la transfusión durante ≥ 14 días) (dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • Nota: los pacientes deben poder mantener este nivel sin transfusión.

• Bilirrubina total <1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • Nota: La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) y el síndrome de Gilbert son excepciones y el valor de bilirrubina debe ser < 5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) ≤ 1,5 X LSN (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Alanina transaminasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SPGT]) ≤ 1,5 X LSN (dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • Calcule el aclaramiento de creatinina (CrCl) utilizando Cockcroft Gault
• En pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia o métodos anticonceptivos aceptables, como métodos de barrera o anticonceptivos hormonales) con sus parejas durante la duración de la participación en el estudio, durante 5 meses después de la última dosis de nivolumab y 12 meses después de la última dosis de rituximab una vez finalizado el tratamiento.

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas o que permanecen célibes por elección) que cumple con los siguientes criterios:
  • No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral.
  • Ha tenido menstruaciones en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses; la confirmación del estado posmenopáusico se realizará mediante la historia clínica del último período menstrual)

• FOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio.

  • NOTA: Las pacientes también deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar y mantener la medicación oral.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de iniciar el tratamiento con alopurinol o equivalente ≤ 3 días antes de iniciar el tratamiento con venetoclax.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente nivolumab para el tratamiento de la transformación de Richter, u otro PD-1/PD-L1 para el tratamiento de cualquier indicación.

  • Nota: Se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-CD-20 con un período de lavado de ≥ 14 días. Se permite el tratamiento previo con nivolumab si tiene una indicación de enfermedad diferente. En tales casos, nivolumab debe haberse discontinuado ≥ 3 meses antes del registro.
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones adversas potencialmente mortales atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a venetoclax, nivolumab o rituximab.
• Pacientes refractarios a venetoclax (definidos por la progresión de la enfermedad mientras reciben venetoclax o dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción de venetoclax)
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 45 días anteriores al registro o con cualquier síndrome de liberación de citoquinas o neurotoxicidad restante relacionado con CAR-T.
• Pacientes que tienen eventos adversos debido a agentes administrados ≥ 30 días antes del registro que no se han recuperado a ≤ grado 2
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia ≤ 14 días antes del registro.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación dentro de ≤ 30 días o 5 vidas medias antes del registro, lo que sea más corto
• Pacientes que hayan recibido un inhibidor de la vía del receptor de células B (como ibrutinib o idelalisib) ≤ 3 días antes de recibir el tratamiento del estudio
• Pacientes que se hayan sometido a un autotrasplante de células madre ≤ 120 días antes del registro

• Pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante de células madre ≤ 180 días antes del registro.

  • Nota: Los pacientes deben haber suspendido todas las terapias inmunosupresoras > 30 días antes del registro, sin enfermedad injerto contra huésped (EICH) activa.
• Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica extensa

• Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes agentes ≤ 7 días antes de recibir el tratamiento del estudio:

  • Terapia con esteroides con intención antineoplásica.
  • Inhibidores moderados o fuertes de CYP3A
  • Inductores moderados o fuertes de CYP3A
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva/atenuada ≤ 30 días antes de recibir el tratamiento del estudio

• Pacientes que tienen antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieren tratamiento sistémico continuo o intermitente en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores)

  • Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Pacientes que tienen antecedentes de neoplasia maligna activa distinta de CLL/SLL o RT en los últimos 2 años, con excepción de:

  • Carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado
  • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel localizado adecuadamente tratado
  • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa
• Pacientes que tienen enfermedades autoinmunes conocidas o citopenias autoinmunes activas no controladas.

• Pacientes que tienen disfunción tiroidea manifiesta (hipertiroidismo o hipotiroidismo).

  • Nota: Son elegibles los pacientes con hipotiroidismo crónico que toman dosis estables de terapia de reemplazo tiroideo con TSH normal.
• Pacientes con infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no está controlada (definida como la que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos u otros tratamientos adecuados).

• Cualquier paciente que haya dado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y venetoclax, así como a la linfopenia anticipada basada en el mecanismo de venetoclax que potencialmente puede aumentar el riesgo de infecciones oportunistas).

  • Nota: la prueba de VIH no es un requisito para determinar la elegibilidad
• Pacientes que tienen síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral.
• Pacientes con contraindicación conocida o alergia tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa.
• Pacientes que tienen antecedentes importantes de enfermedad cardiovascular, pulmonar, renal, hepática, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica o inmunológica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando.