Venetoclax, Rituximabe e Nivolumabe em combinação para o tratamento da transformação de Richter decorrente de leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de uma das transformações de Richter (para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ou linfoma de Hodgkin) com LLC/SLL anterior
• A transformação de Richter refere-se ao desenvolvimento de linfoma agressivo (mais comumente linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e menos comumente linfoma de Hodgkin) em um paciente com diagnóstico pré-existente de LLC/SLL. É necessário um diagnóstico patológico de DLBCL ou linfoma de Hodgkin no contexto de LLC/SLL anterior
• Pacientes com transformação de Richter decorrente de LLC/LLP podem ser diagnosticados recentemente ou ter recidiva ou progressão após tratamento anterior. Pacientes com transformação de Richter recém-diagnosticada são elegíveis apenas se o médico responsável pelo tratamento acreditar que eles não são bons candidatos para imunoquimioterapia ou quimioterapia padrão.
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios de Lugano 2014
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL (independentemente do suporte do fator de crescimento por ≥ 14 dias) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Plaquetas ≥ 30.000/mcl (independente de transfusão por ≥ 14 dias) (dentro de 14 dias antes do registro)

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (dentro de 14 dias antes do registro)

  • Nota: os pacientes devem ser capazes de manter este nível sem transfusão

• Bilirrubina total <1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes do registro)

  • Nota: Anemia hemolítica autoimune (AIHA) e síndrome de Gilbert são exceções e o valor de bilirrubina deve ser < 5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 1,5 X LSN (dentro de 14 dias antes do registro)
• Alanina transaminase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SPGT]) ≤ 1,5 X LSN (dentro de 14 dias antes do registro)

• Clearance de creatinina ≥ 50mL/min (dentro de 14 dias antes do registro)

  • Calcule a depuração de creatinina (CrCl) usando o Cockcroft Gault
• Pacientes com histórico conhecido de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico conhecido de infecção por hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem concordar com contracepção adequada (abstinência ou métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, como método de barreira ou contracepção hormonal) com parceiro(s) durante a participação no estudo, por 5 meses após a última dose de nivolumabe e 12 meses após a última dose de rituximabe após o término da terapia.

  • NOTA: Um FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, incluindo mulheres que tenham sido submetidas a uma laqueadura tubária ou que permaneçam celibatárias por opção) que atenda aos seguintes critérios:
  • Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral
  • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses; a confirmação do estado de pós-menopausa será feita pela história clínica do último período menstrual)

• O FOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 7 dias anteriores ao registro no estudo.

  • NOTA: Os pacientes também devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 24 horas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir e manter a medicação oral
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de iniciar o tratamento com alopurinol ou equivalente ≤ 3 dias antes de iniciar o tratamento com venetoclax

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam nivolumabe anterior para tratamento da transformação de Richter, ou outro PD-1/PD-L1 para o tratamento de qualquer indicação.

  • Nota: O tratamento prévio com anticorpos anti-CD-20 é permitido com período de eliminação ≥ 14 dias. O tratamento prévio com nivolumabe é permitido se houver uma indicação de doença diferente. Nesses casos, o nivolumabe deve ter sido descontinuado ≥ 3 meses antes do registro
• Pacientes com histórico de reações adversas potencialmente fatais atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao venetoclax, nivolumabe ou rituximabe
• Pacientes refratários ao venetoclax (definido pela progressão da doença durante o uso de venetoclax ou dentro de 3 meses após a descontinuação de venetoclax)
• Pacientes que tiveram terapia anterior com células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) nos 45 dias anteriores ao registro ou com qualquer síndrome de liberação de citocinas ou neurotoxicidade relacionada a CAR-T remanescente
• Pacientes que apresentam eventos adversos devido a agentes administrados ≥ 30 dias antes do registro e que não se recuperaram para ≤ grau 2
• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia ≤ 14 dias antes do registro
• Pacientes que recebem quaisquer outros agentes em investigação dentro de ≤ 30 dias ou 5 meias-vidas antes do registro, o que for mais curto
• Pacientes que receberam inibidor da via do receptor de células B (como ibrutinibe ou idelalisibe) ≤ 3 dias antes de receber o tratamento do estudo
• Pacientes submetidos a transplante autólogo de células-tronco ≤ 120 dias antes do registro

• Pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco ≤ 180 dias antes do registro.

  • Observação: os pacientes devem interromper todas as terapias imunossupressoras > 30 dias antes do registro, sem doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa.
• Pacientes com doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) crônica aguda ou extensa

• Pacientes que receberam qualquer um dos seguintes agentes ≤ 7 dias antes de receber o tratamento do estudo:

  • Terapia com esteróides com intenção antineoplásica
  • Inibidores moderados ou fortes do CYP3A
  • Indutores moderados ou fortes do CYP3A
• Pacientes que receberam uma vacina viva/atenuada ≤ 30 dias antes de receber o tratamento do estudo

• Pacientes com histórico de doenças autoimunes que requerem tratamento sistêmico contínuo ou intermitente nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores)

  • Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia fisiológica de reposição com corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico

• Pacientes com histórico de malignidade ativa diferente de LLC/LLP ou RT nos últimos 2 anos, com exceção de:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado
  • Carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa
• Pacientes com doença autoimune conhecida ou citopenias autoimunes ativas não controladas

• Pacientes com disfunção tireoidiana evidente (hipertireoidismo ou hipotireoidismo).

  • Nota: Pacientes com hipotireoidismo crônico em uso de dose estável de terapia de reposição tireoidiana com TSH normal são elegíveis
• Pacientes com infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não está controlada (definida como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento

• Qualquer paciente com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e venetoclax, bem como linfopenia antecipada baseada no mecanismo venetoclax que pode potencialmente aumentar o risco de infecções oportunistas).

  • Observação: o teste de HIV não é um requisito para determinar a elegibilidade
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral
• Pacientes com contraindicação conhecida ou alergia a inibidores da xantina oxidase e rasburicase
• Pacientes com histórico significativo de doenças cardiovasculares, pulmonares, renais, hepáticas, neurológicas, psiquiátricas, endocrinológicas, metabólicas ou imunológicas que, na opinião do investigador, afetariam negativamente sua participação neste estudo ou a interpretação dos resultados do estudo
• Pacientes grávidas ou amamentando