Venetoclax, Rituximab og Nivolumab i kombination til behandling af Richters transformation som følge af kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en bekræftet diagnose af en af ​​Richters transformation (til enten diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) eller Hodgkins lymfom) med forudgående CLL/SLL
• Richters transformation refererer til udvikling af aggressivt lymfom (oftest diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) og sjældnere Hodgkins lymfom) hos en patient, som har en allerede eksisterende diagnose af CLL/SLL. En patologisk diagnose af DLBCL eller Hodgkins lymfom i forhold til forudgående CLL/SLL er påkrævet
• Patienter med Richters transformation som følge af CLL/SLL kan være nydiagnosticeret eller have fået tilbagefald eller udviklet sig efter tidligere behandling. Patienter med nyligt diagnosticeret Richter-transformation er kun kvalificerede, hvis den behandlende læge mener, at de ikke er gode kandidater til standard immunokemoterapi eller kemoterapi
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af Lugano kriterier 2014
• Patienter skal være ≥ 18 år
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL (uafhængig af vækstfaktorstøtte i ≥ 14 dage) (inden for 14 dage før registrering)
• Blodplader ≥ 30.000/mcl (uafhængig af transfusion i ≥ 14 dage) (inden for 14 dage før registrering)

• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (inden for 14 dage før registrering)

  • Bemærk: patienter skal være i stand til at opretholde dette niveau uden transfusion

• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før registrering)

  • Bemærk: Autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) og Gilberts syndrom er undtagelser, og bilirubinværdien skal være < 5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (inden for 14 dage før registrering)
• Alanin transaminase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (inden for 14 dage før registrering)

• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (inden for 14 dage før registrering)

  • Beregn kreatininclearance (CrCl) ved hjælp af Cockcroft Gault
• Patienter med en kendt historie med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal acceptere passende prævention (afholdenhed eller acceptable præventionsmetoder såsom barrieremetode eller hormonel prævention) med partner(e) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen i 5 måneder efter den sidste dosis af nivolumab og 12 måneder efter den sidste dosis rituximab efter afslutning af behandlingen.

  • BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, inklusive kvinder, der har gennemgået en tubal ligering, eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:
  • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Har haft menstruation på noget tidspunkt inden for de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder; bekræftelse af postmenopausal tilstand vil ske ved klinisk historie af sidste menstruation)

• FOCBP skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering på undersøgelsen.

  • BEMÆRK: Patienter skal også have en negativ graviditetstest inden for 24 timer efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse
• Patienter skal have evnen til at sluge og vedligeholde oral medicin
• Patienterne skal være villige og i stand til at starte behandling med allopurinol eller tilsvarende ≤ 3 dage før påbegyndelse af behandling med venetoclax

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har fået nivolumab til behandling af Richters transformation eller anden PD-1/PD-L1 til behandling af enhver indikation.

  • Bemærk: Forudgående anti-CD-20 antistofbehandling er tilladt med ≥ 14 dages udvaskningsperiode. Forudgående behandling med nivolumab er tilladt ved en anden sygdomsindikation. I sådanne tilfælde skal nivolumab være seponeret ≥ 3 måneder før registrering
• Patienter, som har en historie med livstruende bivirkninger, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som venetoclax, nivolumab eller rituximab
• Patienter, der er refraktære over for venetoclax (defineret ved sygdomsprogression, mens de er på venetoclax eller inden for 3 måneder efter seponering af venetoclax)
• Patienter, som tidligere har haft kimærisk antigenreceptormodificeret T-celle (CAR-T) behandling inden for de 45 dage før registrering eller med ethvert resterende CAR-T-relateret cytokinfrigivelsessyndrom eller neurotoksicitet
• Patienter, der har uønskede hændelser på grund af midler administreret ≥ 30 dage før registrering, som ikke er kommet sig til ≤ grad 2
• Patienter, der har fået kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi ≤ 14 dage før registrering
• Patienter, der får andre forsøgsmidler inden for ≤ 30 dage eller 5 halveringstider før registrering, alt efter hvad der er kortest
• Patienter, der har modtaget B-celle receptor pathway inhibitor (såsom ibrutinib eller idelalisib) ≤ 3 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har gennemgået en autolog stamcelletransplantation ≤ 120 dage før registrering

• Patienter, der har gennemgået en allogen stamcelletransplantation ≤ 180 dage før registrering.

  • Bemærk: Patienter skal have fri for alle immunsuppressive behandlinger > 30 dage før registrering, uden aktiv graft versus host sygdom (GVHD)
• Patienter med akut eller omfattende kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD)

• Patienter, der har modtaget et af følgende midler ≤ 7 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling:

  • Steroidbehandling med anti-neoplastisk hensigt
  • Moderate eller stærke CYP3A-hæmmere
  • Moderate eller stærke CYP3A-inducere
• Patienter, der har modtaget en levende/svækket vaccine ≤ 30 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling

• Patienter, som har haft autoimmune tilstande i anamnesen, som kræver igangværende eller intermitterende systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin)

  • Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling

• Patienter, der har haft en historie med aktiv malignitet ud over CLL/SLL eller RT inden for de seneste 2 år, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen
  • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt
• Patienter, som har kendt autoimmun sygdom eller aktive ukontrollerede autoimmune cytopenier

• Patienter, der har åbenlyst skjoldbruskkirteldysfunktion (hyperthyroidisme eller hypothyroidisme).

  • Bemærk: Patienter med kronisk hypothyroidisme, der tager stabil dosis af skjoldbruskkirteludskiftningsterapi med normal TSH, er kvalificerede
• Patienter med systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling

• Enhver patient, der er testet positiv for human immundefektvirus (HIV) (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og venetoclax, såvel som forventet venetoclax-mekanisme baseret lymfopeni, der potentielt kan øge risikoen for opportunistiske infektioner).

  • Bemærk: HIV-test er ikke et krav for at bestemme berettigelse
• Patienter, som har malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej
• Patienter med kendt kontraindikation eller allergi over for både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase
• Patienter, som har en betydelig historie med kardiovaskulær, lunge-, nyre-, lever-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk eller immunologisk sygdom, som efter investigators mening ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse eller fortolkning af undersøgelsesresultater
• Patienter, der er gravide eller ammende