Венетоклакс, ритуксимаб и ниволумаб в комбинации для лечения трансформации Рихтера, возникающей на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза/маленькой лимфоцитарной лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз одной из трансформаций Рихтера (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) или лимфома Ходжкина) с предшествующей ХЛЛ/SLL.
• Трансформация Рихтера означает развитие агрессивной лимфомы (чаще всего диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) и реже лимфомы Ходжкина) у пациента, у которого ранее был установлен диагноз ХЛЛ/СЛЛ. Требуется патологоанатомический диагноз DLBCL или лимфомы Ходжкина на фоне предшествующего ХЛЛ/СЛЛ.
• У пациентов с трансформацией Рихтера, возникшей в результате ХЛЛ/СЛЛ, диагноз может быть впервые диагностирован, у них может возникнуть рецидив или прогрессирование заболевания после предшествующего лечения. Пациенты с впервые диагностированной трансформацией Рихтера имеют право на участие только в том случае, если лечащий врач считает, что они не являются хорошими кандидатами на стандартную иммунохимиотерапию или химиотерапию.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с критериями Лугано 2014 г.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл (независимо от поддержки факторами роста в течение ≥ 14 дней) (в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты ≥ 30 000/мкл (независимо от переливания в течение ≥ 14 дней) (в течение 14 дней до регистрации)

• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)

  • Примечание: пациенты должны иметь возможность поддерживать этот уровень без переливания крови.

• Общий билирубин < 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 14 дней до регистрации)

  • Примечание. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и синдром Жильбера являются исключениями, и уровень билирубина должен быть < 5 x ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (в течение 14 дней до регистрации)
• Аланин-трансаминаза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (в течение 14 дней до регистрации)

• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (в течение 14 дней до регистрации)

  • Рассчитайте клиренс креатинина (CrCl) с помощью шкалы Кокрофта-Голта.
• У пациентов с известным хроническим вирусом гепатита В (ВГВ) в анамнезе вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с известной инфекцией гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны согласиться на адекватную контрацепцию (воздержание или приемлемые методы контроля над рождаемостью, такие как барьерный метод или гормональная контрацепция) с партнером (ами) на время участия в исследовании, в течение 5 месяцев после приема последней дозы. ниволумаб и через 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба после завершения терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, включая женщин, перенесших перевязку маточных труб или сохраняющих целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:
  • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
  • У вас были менопаузы в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, у вас не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев; подтверждение состояния постменопаузы будет осуществляться на основе клинического анамнеза последней менструации)

• FOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 7 дней до регистрации на исследование.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам также необходимо получить отрицательный результат теста на беременность в течение 24 часов после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие до регистрации на исследование.
• Пациенты должны иметь возможность глотать и принимать пероральные препараты.
• Пациенты должны быть готовы и иметь возможность начать лечение аллопуринолом или его эквивалентом менее чем за 3 дня до начала лечения венетоклаксом.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие ниволумаб для лечения трансформации Рихтера или другие препараты PD-1/PD-L1 для лечения по любому показанию.

  • Примечание. Предварительное лечение антителами против CD-20 допускается с периодом вымывания ≥ 14 дней. Предварительное лечение ниволумабом разрешено, если имеется другое показание к заболеванию. В таких случаях ниволумаб должен быть отменен за ≥ 3 месяцев до регистрации.
• Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались опасные для жизни побочные реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с венетоклаксом, ниволумабом или ритуксимабом.
• Пациенты, рефрактерные к венетоклаксу (определяются по прогрессированию заболевания во время приема венетоклакса или в течение 3 месяцев после прекращения приема венетоклакса)
• Пациенты, которые ранее проходили терапию Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR-T) в течение 45 дней до регистрации, или с любым оставшимся синдромом высвобождения цитокинов, связанным с CAR-T, или нейротоксичностью.
• Пациенты, у которых наблюдаются нежелательные явления, вызванные применением препаратов за ≥ 30 дней до регистрации, которые не достигли степени ≥ 2.
• Пациенты, прошедшие химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию менее чем за 14 дней до регистрации.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты в течение ≤ 30 дней или 5 периодов полувыведения до регистрации, в зависимости от того, что короче.
• Пациенты, принимавшие ингибитор пути рецептора В-клеток (например, ибрутиниб или иделалисиб) менее чем за 3 дня до приема исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток менее чем за 120 дней до регистрации.

• Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток менее чем за 180 дней до регистрации.

  • Примечание. Пациенты должны прекратить все виды иммуносупрессивной терапии более чем за 30 дней до регистрации, при этом у них нет активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• Пациенты с острой или обширной хронической болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

• Пациенты, которые получали любой из следующих агентов за 7 дней до начала исследуемого лечения:

  • Стероидная терапия с противоопухолевой целью
  • Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A
  • Умеренные или сильные индукторы CYP3A
• Пациенты, получившие живую/аттенуированную вакцину менее чем за 30 дней до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, у которых в анамнезе есть аутоиммунные заболевания, требующие постоянного или периодического системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  • Примечание. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Пациенты, имеющие в анамнезе активные злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ/СЛЛ или ЛТ, в течение последних 2 лет, за исключением:

  • Адекватное лечение рака шейки матки in situ
  • Адекватно вылеченная базальноклеточная карцинома или локализованный плоскоклеточный рак кожи.
  • Предыдущее злокачественное новообразование было ограничено и удалено хирургическим путем (или лечилось другими методами) с лечебной целью.
• Пациенты с аутоиммунным заболеванием или активной неконтролируемой аутоиммунной цитопенией.

• Пациенты с явной дисфункцией щитовидной железы (гипертиреоз или гипотиреоз).

  • Примечание. К участию допускаются пациенты с хроническим гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы с нормальным уровнем ТТГ.
• Пациенты с системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекцией (определяются как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).

• Любой пациент с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и венетоклаксом, а также ожидаемой лимфопении, основанной на механизме венетоклакса, которая потенциально может увеличить риск оппортунистических инфекций).

  • Примечание. Тест на ВИЧ не является обязательным требованием для определения права на участие в программе.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, исключающим энтеральный путь введения.
• Пациенты с известными противопоказаниями или аллергией как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.
• Пациенты, у которых в анамнезе имеются сердечно-сосудистые, легочные, почечные, печеночные, неврологические, психиатрические, эндокринологические, метаболические или иммунологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно повлиять на его/ее участие в этом исследовании или интерпретацию результатов исследования.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью