Wenetoklaks, rytuksymab i niwolumab w skojarzeniu w leczeniu transformacji Richtera wynikającej z przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie jednej z transformacji Richtera (w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) lub chłoniaka Hodgkina) z poprzedzającą CLL/SLL
• Transformacja Richtera odnosi się do rozwoju agresywnego chłoniaka (najczęściej rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), rzadziej chłoniaka Hodgkina) u pacjenta, u którego wcześniej rozpoznano CLL/SLL. Wymagana jest diagnostyka patologiczna DLBCL lub chłoniaka Hodgkina w przypadku poprzedzającej CLL/SLL
• Pacjenci z transformacją Richtera wynikającą z CLL/SLL mogą być nowo zdiagnozowani lub u nich może wystąpić nawrót lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu. Pacjenci z nowo zdiagnozowaną transformacją Richtera kwalifikują się tylko wtedy, gdy lekarz prowadzący uzna, że ​​nie są dobrymi kandydatami do standardowej immunochemioterapii lub chemioterapii
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami Lugano 2014
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–2
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/mcL (niezależnie od wspomagania czynnika wzrostu przez ≥ 14 dni) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek krwi ≥ 30 000/mcl (niezależnie od transfuzji przez ≥ 14 dni) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

  • Uwaga: pacjenci muszą być w stanie utrzymać ten poziom bez konieczności transfuzji

• Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x górna granica normy (GGN) instytucji (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

  • Uwaga: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) i zespół Gilberta są wyjątkami i wartość bilirubiny musi wynosić < 5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-oksalooctowa w surowicy [SGOT]) ≤ 1,5 X GGN (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Transaminaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutamino-pirogronowa w surowicy [SPGT]) ≤ 1,5 X GGN (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Klirens kreatyniny ≥ 50mL/min (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

  • Oblicz klirens kreatyniny (CrCl) za pomocą skali Cockcrofta
• Pacjenci ze stwierdzonym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w wywiadzie, miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą wyrazić zgodę na odpowiednią antykoncepcję (abstynencję lub akceptowalne metody kontroli urodzeń, takie jak metoda barierowa lub antykoncepcja hormonalna) z partnerem(ami) przez cały okres udziału w badaniu, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku niwolumabu i 12 miesięcy od ostatniej dawki rytuksymabu po zakończeniu terapii.

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, w tym kobiety, które przeszły podwiązanie jajowodów lub z wyboru pozostają w celibacie), która spełnia następujące kryteria:
  • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
  • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez ponad 12 miesięcy; potwierdzenie stanu pomenopauzalnego zostanie potwierdzone na podstawie wywiadu klinicznego ostatniej miesiączki)

• FOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania.

  • UWAGA: Od pacjentek wymaga się także uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego w ciągu 24 godzin od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemną świadomą zgodę przed rejestracją do badania
• Pacjenci muszą mieć możliwość połknięcia i utrzymania leków doustnych
• Pacjenci muszą wyrazić chęć i możliwość rozpoczęcia leczenia allopurynolem lub jego odpowiednikiem ≤ 3 dni przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej niwolumab w leczeniu transformacji Richtera lub inny PD-1/PD-L1 w leczeniu dowolnego wskazania.

  • Uwaga: Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-CD-20 z okresem wymywania trwającym ≥ 14 dni. Wcześniejsze leczenie niwolumabem jest dopuszczalne w przypadku innego wskazania chorobowego. W takich przypadkach należy odstawić niwolumab ≥ 3 miesiące przed rejestracją
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały zagrażające życiu działania niepożądane przypisywane związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do wenetoklaksu, niwolumabu lub rytuksymabu
• Pacjenci oporni na wenetoklaks (określany na podstawie progresji choroby w trakcie leczenia wenetoklaksem lub w ciągu 3 miesięcy od zaprzestania stosowania wenetoklaksu)
• Pacjenci, którzy w ciągu 45 dni przed rejestracją przeszli terapię chimerowymi komórkami T zmodyfikowanymi receptorami antygenu (CAR-T) lub z jakimkolwiek utrzymującym się zespołem uwalniania cytokin lub neurotoksycznością związaną z CAR-T
• Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane spowodowane lekami podanymi ≥ 30 dni przed rejestracją, a których stopień nie powrócił do ≤ 2.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię ≤ 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci otrzymujący inne badane leki w ciągu ≤ 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed rejestracją, w zależności od tego, który okres jest krótszy
• Pacjenci, którzy otrzymywali inhibitor szlaku receptora komórek B (taki jak ibrutynib lub idelalizyb) ≤ 3 dni przed otrzymaniem badanego leczenia
• Pacjenci, którzy przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych ≤ 120 dni przed rejestracją

• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych ≤ 180 dni przed rejestracją.

  • Uwaga: Pacjenci muszą odstawić wszystkie terapie immunosupresyjne na > 30 dni przed rejestracją, jeśli nie mają aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD).
• Pacjenci z ostrą lub rozległą przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD)

• Pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z poniższych leków ≤ 7 dni przed otrzymaniem leczenia objętego badaniem:

  • Terapia sterydowa o działaniu przeciwnowotworowym
  • Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A
  • Umiarkowane lub silne induktory CYP3A
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą/atenuowaną szczepionkę ≤ 30 dni przed otrzymaniem badanego leczenia

• Pacjenci, u których w przeszłości występowały choroby autoimmunologiczne wymagające ciągłego lub przerywanego leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych)

  • Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 lat występował aktywny nowotwór złośliwy inny niż CLL/SLL lub RT, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ
  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
  • Wcześniejszy nowotwór złośliwy został ograniczony i usunięty chirurgicznie (lub leczony innymi metodami) w celu wyleczenia
• Pacjenci, u których rozpoznano chorobę autoimmunologiczną lub aktywną, niekontrolowaną cytopenię autoimmunologiczną

• Pacjenci z jawną dysfunkcją tarczycy (nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy).

  • Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci z przewlekłą niedoczynnością tarczycy, przyjmujący stałą dawkę terapii zastępczej tarczycy z prawidłowym poziomem TSH
• Pacjenci z ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która nie jest kontrolowana (definiowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i brak poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia)

• Każdy pacjent, u którego wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny (ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a wenetoklaksem, a także przewidywaną limfopenię opartą na mechanizmie wenetoklaksu, która może potencjalnie zwiększać ryzyko zakażeń oportunistycznych).

  • Uwaga: test na HIV nie jest wymagany do ustalenia uprawnień
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub inną chorobą uniemożliwiającą podanie dojelitowe
• Pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami lub alergią na inhibitory oksydazy ksantynowej i rasburykazę
• Pacjenci z istotną historią chorób układu krążenia, płuc, nerek, wątroby, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych lub immunologicznych, które w opinii badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jego udział w tym badaniu lub interpretację wyników badania
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią