Venetoclax, Rituximab und Nivolumab in Kombination zur Behandlung der Richter-Transformation aufgrund chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss eine bestätigte Diagnose einer Richter-Transformation (entweder zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder zum Hodgkin-Lymphom) mit vorangegangener CLL/SLL vorliegen
• Die Richter-Transformation bezieht sich auf die Entwicklung eines aggressiven Lymphoms (am häufigsten diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und seltener Hodgkin-Lymphom) bei einem Patienten, bei dem bereits eine CLL/SLL diagnostiziert wurde. Eine pathologische Diagnose von DLBCL oder Hodgkin-Lymphom im Rahmen einer vorangegangenen CLL/SLL ist erforderlich
• Patienten mit Richter-Transformation aufgrund von CLL/SLL können neu diagnostiziert werden oder nach vorheriger Behandlung einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben. Patienten mit neu diagnostizierter Richter-Transformation kommen nur dann in Frage, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass sie keine guten Kandidaten für eine Standard-Immunchemotherapie oder Chemotherapie sind
• Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den Lugano-Kriterien 2014 haben
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL (unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung für ≥ 14 Tage) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Thrombozyten ≥ 30.000/mcl (unabhängig von einer Transfusion für ≥ 14 Tage) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

  • Hinweis: Patienten müssen in der Lage sein, diesen Wert ohne Transfusion aufrechtzuerhalten

• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

  • Hinweis: Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und Gilbert-Syndrom sind Ausnahmen und der Bilirubinwert muss < 5 x ULN sein
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) ≤ 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Alanin-Transaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) ≤ 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

  • Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance (CrCl) mit dem Cockcroft Gault
• Bei Patienten mit bekannter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion in der Vorgeschichte muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit bekannter Hepatitis-C-Infektion (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (Abstinenz oder akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung wie Barrieremethode oder hormonelle Empfängnisverhütung) mit Partnern für die Dauer der Studienteilnahme, für 5 Monate nach der letzten Dosis, zustimmen Nivolumab und 12 Monate nach der letzten Dosis Rituximab nach Abschluss der Therapie.

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, einschließlich Frauen, die sich einer Tubenligatur unterzogen haben oder freiwillig im Zölibat leben), die die folgenden Kriterien erfüllt:
  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen
  • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal; die Bestätigung des postmenopausalen Zustands erfolgt durch die Krankengeschichte der letzten Menstruationsperiode)

• Bei FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen.

  • HINWEIS: Patientinnen müssen außerdem innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen
• Patienten müssen in der Lage sein, zu verstehen und bereit zu sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und aufrechtzuerhalten
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die Behandlung mit Allopurinol oder einem Äquivalent ≤ 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax zu beginnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor Nivolumab zur Behandlung der Richter-Transformation oder anderes PD-1/PD-L1 zur Behandlung einer beliebigen Indikation erhalten haben.

  • Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Anti-CD-20-Antikörpern ist mit einer Auswaschphase von ≥ 14 Tagen zulässig. Eine vorherige Behandlung mit Nivolumab ist zulässig, wenn eine andere Krankheitsindikation vorliegt. In solchen Fällen muss Nivolumab ≥ 3 Monate vor der Registrierung abgesetzt worden sein
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit lebensbedrohliche Nebenwirkungen aufgetreten sind, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Venetoclax, Nivolumab oder Rituximab zurückzuführen sind
• Patienten, die gegenüber Venetoclax refraktär sind (definiert durch Krankheitsprogression während der Behandlung mit Venetoclax oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Venetoclax)
• Patienten, die innerhalb der 45 Tage vor der Registrierung zuvor eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen (CAR-T) erhalten haben oder bei denen noch ein CAR-T-bedingtes Zytokinfreisetzungssyndrom oder eine Neurotoxizität vorliegt
• Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse aufgrund von Wirkstoffen auftreten, die ≥ 30 Tage vor der Registrierung verabreicht wurden und die sich nicht auf ≤ Grad 2 erholt haben
• Patienten, die ≤ 14 Tage vor der Registrierung eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von ≤ 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der Registrierung andere Prüfpräparate erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Patienten, die ≤ 3 Tage vor der Studienbehandlung einen B-Zell-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor (wie Ibrutinib oder Idelalisib) erhalten haben
• Patienten, die sich ≤ 120 Tage vor der Registrierung einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben

• Patienten, die sich ≤ 180 Tage vor der Registrierung einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben.

  • Hinweis: Patienten müssen mindestens 30 Tage vor der Registrierung alle immunsuppressiven Therapien abgesetzt haben und dürfen keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) aufweisen.
• Patienten mit akuter oder ausgedehnter chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)

• Patienten, die ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eines der folgenden Arzneimittel erhalten haben:

  • Steroidtherapie mit antineoplastischer Absicht
  • Mäßige oder starke CYP3A-Inhibitoren
  • Mäßige oder starke CYP3A-Induktoren
• Patienten, die ≤ 30 Tage vor der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff/attenuierten Impfstoff erhalten haben

• Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren eine fortlaufende oder intermittierende systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten)

  • Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung

• Patienten, bei denen in den letzten 2 Jahren eine andere aktive maligne Erkrankung als CLL/SLL oder RT aufgetreten ist, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
  • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Früheres Malignom wird mit kurativer Absicht eingegrenzt und chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt).
• Patienten, bei denen eine Autoimmunerkrankung oder eine aktive unkontrollierte Autoimmunzytopenie bekannt ist

• Patienten mit offenkundiger Schilddrüsenfunktionsstörung (Hyperthyreose oder Hypothyreose).

  • Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit chronischer Hypothyreose, die eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie mit normalem TSH erhalten
• Patienten mit systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektionen, die nicht kontrolliert werden können (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung, trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).

• Jeder Patient, der positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurde (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Venetoclax sowie einer erwarteten Lymphopenie auf Basis des Venetoclax-Mechanismus, die möglicherweise das Risiko opportunistischer Infektionen erhöhen kann).

  • Hinweis: Ein HIV-Test ist keine Voraussetzung zur Feststellung der Anspruchsberechtigung
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Patienten mit einer bekannten Kontraindikation oder Allergie sowohl gegen Xanthinoxidase-Inhibitoren als auch gegen Rasburicase
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte kardiovaskulärer, pulmonaler, renaler, hepatischer, neurologischer, psychiatrischer, endokrinologischer, metabolischer oder immunologischer Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers seine/ihre Teilnahme an dieser Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse negativ beeinflussen würden
• Patienten, die schwanger sind oder stillen