Venetoclax, Rituximab och Nivolumab i kombination för behandling av Richters transformation till följd av kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en bekräftad diagnos av en av Richters transformationer (till antingen diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) eller Hodgkins lymfom) med föregående CLL/SLL
• Richters transformation avser utveckling av aggressivt lymfom (vanligast diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), och mindre vanligt Hodgkins lymfom) hos en patient som har en redan existerande diagnos av KLL/SLL. En patologisk diagnos av DLBCL eller Hodgkins lymfom i inställningen av föregående KLL/SLL krävs
• Patienter med Richters transformation till följd av KLL/SLL kan vara nydiagnostiserade eller ha återfall eller utvecklats efter tidigare behandling. Patienter med nyligen diagnostiserad Richter-transformation är berättigade endast om den behandlande läkaren anser att de inte är goda kandidater för standard immunokemoterapi eller kemoterapi
• Alla patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i Lugano-kriterierna 2014
• Patienterna måste vara ≥ 18 år
• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2
• Absolut neutrofilantal ≥ 1 000/mcL (oberoende av tillväxtfaktorstöd i ≥ 14 dagar) (inom 14 dagar före registrering)
• Trombocyter ≥ 30 000/mcl (oberoende av transfusion i ≥ 14 dagar) (inom 14 dagar före registrering)

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (inom 14 dagar före registrering)

  • Obs: patienter måste kunna bibehålla denna nivå utan transfusion

• Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före registrering)

  • Obs: Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och Gilberts syndrom är undantag och bilirubinvärdet måste vara < 5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (inom 14 dagar före registrering)
• Alanintransaminas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (inom 14 dagar före registrering)

• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (inom 14 dagar före registrering)

  • Beräkna kreatininclearance (CrCl) med Cockcroft Gault
• Patienter med en känd historia av kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en känd historia av hepatit C (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste gå med på adekvat preventivmedel (abstinens eller acceptabla preventivmedel såsom barriärmetod eller hormonell preventivmedel) med partner(er) under hela studiedeltagandet, i 5 månader efter den sista dosen av nivolumab och 12 månader efter den sista dosen rituximab efter avslutad behandling.

  • OBS: En FOCBP är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, inklusive kvinnor som har genomgått en tubal ligering, eller som förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:
  • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och därför inte har varit naturligt postmenopausal på > 12 månader; bekräftelse av postmenopausalt tillstånd kommer att göras av den senaste menstruationens kliniska historia)

• FOCBP måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering på studien.

  • OBS: Patienter måste också ha ett negativt graviditetstest inom 24 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan registreringen för studien
• Patienterna måste ha förmågan att svälja och bibehålla oral medicin
• Patienterna måste vilja och kunna påbörja behandling med allopurinol eller motsvarande ≤ 3 dagar innan behandling med venetoclax påbörjas

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått nivolumab för behandling av Richters transformation, eller annan PD-1/PD-L1 för behandling av någon indikation.

  • Obs: Tidigare anti-CD-20 antikroppsbehandling är tillåten med ≥ 14 dagars tvättperiod. Tidigare behandling med nivolumab är tillåten vid en annan sjukdomsindikation. I sådana fall måste nivolumab ha avbrutits ≥ 3 månader före registrering
• Patienter som har en historia av livshotande biverkningar som tillskrivs föreningar av liknande kemisk eller biologisk sammansättning som venetoclax, nivolumab eller rituximab
• Patienter som är refraktära mot venetoclax (definieras av sjukdomsprogression under venetoclax eller inom 3 månader efter avslutad venetoclax)
• Patienter som tidigare har haft chimär antigenreceptormodifierad T-cell (CAR-T) behandling inom de 45 dagarna före registreringen eller med något kvarvarande CAR-T-relaterat cytokinfrisättningssyndrom eller neurotoxicitet
• Patienter som har biverkningar på grund av medel administrerade ≥ 30 dagar före registreringen som inte har återhämtat sig till ≤ grad 2
• Patienter som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi ≤ 14 dagar före registrering
• Patienter som får andra prövningsmedel inom ≤ 30 dagar eller 5 halveringstider före registrering, beroende på vilket som är kortast
• Patienter som har fått B-cellsreceptorhämmare (såsom ibrutinib eller idelalisib) ≤ 3 dagar innan de fick studiebehandling
• Patienter som har genomgått en autolog stamcellstransplantation ≤ 120 dagar före registrering

• Patienter som har genomgått en allogen stamcellstransplantation ≤ 180 dagar före registrering.

  • Obs: Patienter måste vara av med alla immunsuppressiva behandlingar > 30 dagar före registrering, utan aktiv transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)
• Patienter med akut eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD)

• Patienter som har fått något av följande medel ≤ 7 dagar innan studiebehandlingen:

  • Steroidbehandling med antineoplastisk avsikt
  • Måttliga eller starka CYP3A-hämmare
  • Måttliga eller starka CYP3A-inducerare
• Patienter som har fått ett levande/försvagat vaccin ≤ 30 dagar innan de fick studiebehandling

• Patienter som har tidigare haft autoimmuna tillstånd som kräver pågående eller intermittent systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel)

  • Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling

• Patienter som har haft en annan aktiv malignitet i anamnesen än KLL/SLL eller RT under de senaste 2 åren, med undantag av:

  • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen
  • Tillräckligt behandlat basalcellscancer eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra metoder) med kurativ avsikt
• Patienter som har känd autoimmun sjukdom eller aktiva okontrollerade autoimmuna cytopenier

• Patienter som har uppenbar sköldkörteldysfunktion (hypertyreos eller hypotyreos).

  • Obs: Patienter med kronisk hypotyreos som tar en stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi med normalt TSH är berättigade
• Patienter med systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling

• Alla patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och venetoclax, såväl som förväntad venetoclax-mekanismbaserad lymfopeni som potentiellt kan öka risken för opportunistiska infektioner).

  • Obs: HIV-test är inte ett krav för att avgöra behörighet
• Patienter som har malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Patienter med känd kontraindikation eller allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas
• Patienter som har en betydande historia av kardiovaskulär, pulmonell, njur-, lever-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk eller immunologisk sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie eller tolkning av studieresultaten
• Patienter som är gravida eller ammar