曲妥珠单抗 Deruxtecan 辅助治疗 HER2 阳性且存在微小残留病灶的胃食管癌 (TRINITY)

介入性 TRINITY 研究的纳入标准：

1. 在执行任何方案相关程序（包括筛查评估）之前，从患者/法律代表处获得书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如欧盟 [EU] 数据隐私指令）。
2. 遵守所有研究程序和治疗。 患者必须能够接受治疗和随访。 参加本试验的患者必须在参与中心接受治疗和随访。
3. 年龄≥18岁。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
5. 预期寿命至少12周。
6. 按照标准临床实践，在完成 FLOT 术前化疗后，切除胃或胃食管交界处 (Siewert I-II-III) 癌/食管腺癌。
7. 术后放射学评估（胸部和腹部增强 CT 扫描，或者在有禁忌症的情况下，非增强胸部 CT 扫描和腹部磁共振成像）确定不存在远处转移
8. 治疗后手术组织标本上存在局部确定的 HER2 过度表达/扩增，定义为 IHC 3+ 或 2+/ISH 扩增。
9. 根治性手术后 2-6 周进行的术后液体活检呈阳性。
10. 随机/入组前 28 天内 LVEF ≥ 50%。

11. 随机化/入组前 14 天内骨髓和器官功能充足，如下所述：

    1. 中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 10^3/μL
    2. 血小板计数 ≥ 100 x 10^6/μL
    3. 血红蛋白≥9克/分升
    4. 总胆红素低于机构正常值正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
    5. AST (SGOT) 和/或 ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. 血清白蛋白≥2.5g/dL
    7. 肌酐清除率（根据 Cockroft 和 Gault 计算）> 60 mL/min
    8. 国际标准化比率或凝血酶原时间以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN
12. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性的绝经后状态或血清妊娠试验阴性的证据。 对于有生育能力的女性，在筛选访视和尿 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验前，血清妊娠试验（试验的灵敏度必须至少为 25 mIU/mL）必须呈阴性结果。 IMP 的每次管理。 有生育能力的女性被定义为未进行绝育手术的女性（即未进行绝育手术的女性）。 接受双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。
13. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性患者，从筛查之日起必须使用至少一种高效避孕方法，并且必须同意在最后一剂 IMP 后 7 个月内继续使用此类预防措施。 并非所有避孕方法都非常有效。 女性患者在研究期间以及最后一剂 IMP 后 7 个月内必须避免母乳喂养。 在研究期间和药物洗脱期完全异性禁欲是可接受的避孕方法，如果符合患者平时的生活方式（必须考虑临床试验的持续时间）；但周期性或偶尔的禁欲法、节律法、戒断法都是不可接受的。
14. 与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者，从筛查到 IMP 最终剂量后 4 个月（T-DXd）必须使用含有杀精剂的避孕套，而对于多西紫杉醇和奥沙利铂则为 6 个月。 在研究期间和药物洗脱期完全异性禁欲，如果符合患者平时的生活方式（必须考虑临床试验的持续时间），是可接受的避孕方法；但周期性或偶尔的禁欲法、节律法、戒断法都是不可接受的。 强烈建议男性患者的女性伴侣在此期间也使用至少一种高效的避孕方法。 此外，男性患者应从随机/入组时起、整个研究期间以及 T-DXd 的最后一次 IMP 剂量后 4 个月内，以及多西紫杉醇和奥沙利铂的 6 个月内，避免生育孩子、冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前应考虑保存精子。
15. 从随机/入组时起、整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月内，女性受试者不得捐献或取回卵子供自己使用。 在此期间，他们应该避免母乳喂养。 在参加本研究之前可以考虑保留卵子。

介入性 TRINITY 研究的排除标准：

1. 参与研究的规划和/或进行（适用于研究者工作人员和/或研究中心的工作人员）
2. 在过去 12 个月内参与另一项研究产品的临床研究
3. 任何部位有远处转移的迹象。
4. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、肾脏疾病、神经系统疾病或周围神经病变、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或药物滥用或研究者认为会限制受试者对研究要求的遵守、干扰受试者参与临床研究、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面报告的能力的任何其他医疗或精神疾病/社会情况知情同意或干扰临床研究结果的评估。
5. 随机/入组前 6 个月内有心肌梗死 (MI) 病史的患者、有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）、筛选时肌钙蛋白水平高于 ULN 的受试者（根据制造商），并且没有任何心肌相关症状，应在入组前进行心脏病学咨询以排除心肌梗死。
6. 根据筛查三重 12 导联心电图的平均值，将 QT 间期 (QTcF) 延长校正为 > 470 毫秒（女性）或 > 450 毫秒（男性）。
7. 需要类固醇的（非传染性）ILD/肺炎病史，当前患有 ILD/肺炎，或筛查时无法通过影像排除疑似 ILD/肺炎。

8. 肺标准：

   • 肺部特异性并发临床重大疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（例如，肺部疾病） 研究入组后三个月内发生肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、限制性肺病、胸腔积液等）
   • 任何自身免疫性疾病、结缔组织疾病或炎症性疾病（例如， 类风湿性关节炎、干燥病、结节病等），有记录或在筛查时怀疑肺部受累。 对于纳入研究的患者，疾病的完整详细信息应记录在 eCRF 中。
   • 先前的全肺切除术（完整）
9. 需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的不受控制的感染
10. 活动性原发性免疫缺陷、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染未得到充分的疾病控制（定义为存在以下所有条件：在研究入组前至少 4 周接受稳定的高活性抗逆转录病毒治疗方案， CD4+ 计数高于 250 个细胞/μL，基于标准聚合酶链反应的测试无法检测到病毒载量，在研究入组前至少 4 周内没有任何 HIV 相关机会性感染，并且不需要同时使用抗生素或抗真菌药物来预防机会性感染），或活动性乙型或丙型肝炎感染（HBsAg、抗 HBs、抗 HBc、抗 HCV）。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格。 抗 HBc 阳性且 HBsAg 阴性的患者或 HBsAg 阳性的患者必须注射 HBV-DNA。 如果 HBV DNA 检测不到（<10UL/ml 或低于当地实验室标准的检测限），则被视为 HBV 阴性。 如果当地法规或机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 要求，则应在随机/入组之前对受试者进行 HIV 检测。
11. 在第一剂 T-DXd 之前 30 天内接种减毒活疫苗（mRNA 和复制缺陷型腺病毒疫苗不被视为减毒活疫苗）。 注意：患者如果入组，在研究期间以及最后一剂 IMP 后 30 天内不应接受活疫苗。
12. 先前抗癌治疗具有未解决的毒性，定义为尚未解决至 ≤ 1 级或基线的毒性（脱发除外）。 受试者可能因研究者认为相关的慢性、稳定 2 级毒性（定义为在[随机化/入组/周期 1 第 1 天]之前至少 3 个月没有恶化至 > 2 级，并采用标准护理治疗进行管理）而入组先前的抗癌治疗，例如：化疗引起的神经病变和疲劳。
13. 已知对研究治疗或任何研究药物赋形剂过敏或超敏。
14. 对其他单克隆抗体有严重过敏反应史。
15. 怀孕或哺乳期的女性患者，或计划怀孕的患者。

16. 3年内患有多种原发性恶性肿瘤，除了

    • 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌
    • 治愈性原位疾病
    • 其他实体瘤的治愈性治疗
17. 胸腔积液、腹水或心包积液，需要引流、腹膜分流或无细胞浓缩腹水回输治疗 (CART)。
18. 入组前 28 天内 LVEF< 50%。
19. 之前接受过抗 HER2 药物治疗。
20. 手术标本上不存在局部确定的 HER2 过度表达/扩增，定义为 IHC 0 或 1+ 或 2+/ISH 未扩增。
21. 术后液体活检 ctDNA 阴性。

21. 根据术前 FLOT 方案开始前的当地实验室检测，已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 酶缺乏。 在介入研究入组之前，应在患者记录中确认术前 FLOT 开始前的 DPD 状态评估。