TRastuzumab Deruxtecan adiuvante per il cancro gastroesofageo HER2-positivo con persistenza di malattia residua minima (TRINITY)

Criteri di inclusione dello studio interventistico TRINITY:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (come la Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE]) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Rispetto di tutte le procedure e trattamenti dello studio. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti registrati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il Centro partecipante.
3. Età ≥ 18 anni.
4. Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-1.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
6. Cancro/adenocarcinoma esofageo resecato gastrico o della giunzione gastroesofagea (Siewert I-II-III), dopo il completamento della chemioterapia preoperatoria con FLOT, come da pratica clinica standard.
7. Assenza di metastasi a distanza definita da accertamenti radiologici postoperatori (TC del torace e dell'addome con mezzo di contrasto o, in caso di controindicazioni, TC del torace e Risonanza Magnetica dell'addome senza mezzo di contrasto)
8. Presenza di sovraespressione/amplificazione di HER2 determinata localmente sul campione di tessuto chirurgico post-trattamento definito come IHC 3+ o 2+/ISH amplificato.
9. Positività della biopsia liquida postoperatoria, eseguita 2-6 settimane dopo l'intervento radicale.
10. LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento.

11. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento come descritto di seguito:

    1. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
    4. Bilirubina totale inferiore a 1,5 volte i limiti normali superiori (ULN) dei valori normali istituzionali
    5. AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. albumina sierica ≥ 2,5 g/dl
    7. Clearance della creatinina (calcolata secondo Cockroft e Gault) > 60 ml/min
    8. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN
12. Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) alla visita di screening e del test di gravidanza con gonadotropina corionica beta-umana (β-HCG) sulle urine prima della visita. ciascuna amministrazione dell'IMP. Sono definite donne in età fertile quelle che non sono chirurgicamente sterili (ad es. sono state sottoposte a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Le pazienti donne devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco rappresentano un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili.
14. I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di IMP per T-DXd mentre 6 mesi per docetaxel e oxaliplatino. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco costituiscono un metodo contraccettivo accettabile se in linea con lo stile di vita abituale della paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli, o dal congelare o donare lo sperma dal momento della randomizzazione/arruolamento, per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l’ultima dose di IMP per T-DXd mentre 6 mesi per docetaxel e oxaliplatino. La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
15. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento della randomizzazione/arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattare al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione dello studio interventistico TRINITY:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale del sito di studio)
2. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 12 mesi
3. Segni di metastasi a distanza in qualsiasi sito.
4. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia renale, malattia neurologica o neuropatia periferica, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o abuso di sostanze o qualsiasi altra malattia/situazione sociale medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, interferirebbe con la partecipazione del soggetto allo studio clinico, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire informazioni scritte consenso informato o interferire con la valutazione dei risultati dello studio clinico.
5. Pazienti con anamnesi di infarto miocardico (IM) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione/arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association), soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza sintomi correlati al miocardio, devono sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico.
6. Prolungamento corretto dell'intervallo QT (QTcF) a > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.
7. Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

8. Criteri polmonari:

   • Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
   • Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) laddove sia documentato o sospetto un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo dovrebbero essere registrati nell'eCRF per i pazienti inclusi nello studio.
   • Precedente pneumonectomia (completa)
9. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini
10. Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sotto adeguato controllo della malattia (definita come la presenza di tutte le seguenti condizioni: ricevere un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio, Conta CD4+ superiore a 250 cellule/μL, carica virale non rilevabile sui test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi, assenza di infezioni opportunistiche correlate all'HIV per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio e nessuna necessità di antibiotici o agenti antifungini concomitanti per la prevenzione di infezioni opportunistiche) o infezione attiva da epatite B o C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I pazienti che sono anti-HBc positivi e HBsAg negativi o i pazienti con HBsAg positivi devono somministrare HBV-DNA. Se il DNA dell'HBV non è rilevabile (<10UL/ml o sotto il limite di rilevamento secondo lo standard del laboratorio locale) sono considerati HBV negativi. I soggetti devono essere sottoposti al test per l'HIV prima della randomizzazione/arruolamento se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (CE).
11. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di T-DXd. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
12. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale. Possono essere arruolati soggetti con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a >Grado 2 per almeno 3 mesi prima di [randomizzazione/arruolamento/Ciclo 1 Giorno 1] e gestiti con il trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti terapie antitumorali, quali: neuropatia e affaticamento indotti dalla chemioterapia.
13. Allergia nota o ipersensibilità al trattamento in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
14. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.

16. Tumori primitivi multipli entro 3 anni, ad eccezione di

    • cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
    • malattia in situ trattata in modo curativo
    • altri tumori solidi trattati curativamente
17. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e libera da cellule (CART).
18. LVEF < 50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
19. Precedente trattamento con un agente anti-HER2.
20. Assenza di sovraespressione/amplificazione di HER2 determinata localmente sul campione chirurgico definita come IHC 0 o 1+ o 2+/ISH non amplificato.
21. Negatività del ctDNA alla biopsia liquida postoperatoria.

21. Deficit noto dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) basato su test di laboratorio locali prima dell'inizio del regime FLOT preoperatorio. La conferma della valutazione dello stato DPD prima dell'inizio del FLOT preoperatorio nelle cartelle cliniche del paziente deve essere fornita prima dell'arruolamento nello studio interventistico.