Adjuvans TRastuzumab Deruxtecan til HER2-positiv gastroøsofageal kræft med persistens af minimal restsygdom (TRINITY)

Inklusionskriterier for Interventional TRINITY-studiet:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (såsom EU's [EU] databeskyttelsesdirektiv) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Overholdelse af alle undersøgelsesprocedurer og behandlinger. Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
5. Forventet levetid på mindst 12 uger.
6. Resekeret gastrisk eller gastroøsofageal junction (Siewert I-II-III) cancer/esophageal adenokarcinom, efter afslutning af præoperativ kemoterapi med FLOT, i henhold til standard klinisk praksis.
7. Fravær af fjernmetastaser som defineret ved postoperative radiologiske vurderinger (kontrastforstærket CT-scanning af thorax og abdomen eller, i tilfælde af kontraindikationer, ikke-kontrastforstærket CT-scanning af brystet og abdomen Magnetic Resonance Imaging)
8. Tilstedeværelse af lokalt bestemt HER2-overekspression/amplifikation på den kirurgiske vævsprøve efter behandling defineret som IHC 3+ eller 2+/ISH amplificeret.
9. Positivitet af den postoperative væskebiopsi, udført 2-6 uger efter den radikale operation.
10. LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før randomisering/tilmelding.

11. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion inden for 14 dage før randomisering/tilmelding som beskrevet nedenfor:

    1. Neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    4. Total bilirubin lavere end 1,5 gange de øvre normalgrænser (ULN) for de institutionelle normalværdier
    5. AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
    7. Kreatininclearance (beregnet i henhold til Cockroft og Gault) > 60 ml/min
    8. Internationalt normaliseret forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN
12. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administration af IMP. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis IMP. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable.
14. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis IMP for T-DXd, mens 6 måneder for docetaxel og oxaliplatin. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover bør mandlige patienter afholde sig fra at blive far til et barn, eller at fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis IMP for T-DXd, mens 6 måneder for docetaxel og oxaliplatin. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
15. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra tidspunktet for randomisering/tilmelding og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Eksklusionskriterier for Interventional TRINITY-undersøgelsen:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både efterforskerpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 12 måneder
3. Tegn på fjernmetastaser på ethvert sted.
4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nyresygdom, neurologisk sygdom eller perifer neuropati, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller stofmisbrug eller enhver anden medicinsk eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigatorens mening vil begrænse overholdelse af undersøgelseskravet, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftlig informeret samtykke eller forstyrre evalueringen af ​​de kliniske undersøgelsesresultater.
5. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før randomisering/tilmelding, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), forsøgspersoner med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producent), og uden myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke MI.
6. Korrigeret forlængelse af QT-interval (QTcF) til > 470 msek (hun) eller >450 msek (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
7. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

8. Lungekriterier:

   • Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
   • Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
   • Tidligere pneumonektomi (komplet)
9. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
10. Aktiv primær immundefekt, kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion, der ikke er under tilstrækkelig sygdomskontrol (det er defineret som tilstedeværelsen af ​​alle følgende tilstande: modtagelse af stabilt regime med højaktiv antiretroviral terapi i mindst 4 uger før studieindskrivning, CD4+-tal over 250 celler/μL, upåviselig viral belastning på standard polymerasekædereaktionsbaserede tests, fravær af HIV-relaterede opportunistiske infektioner i mindst 4 uger før studieindskrivning og intet krav om samtidig antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner) eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Patienter, der er anti-HBc-positive og HBsAg-negative eller patienter med HBsAg-positive, skal dosere HBV-DNA. Hvis HBV-DNA ikke kan påvises (<10UL/ml eller under detektionsgrænsen pr. lokal laboratoriestandard) betragtes som HBV-negativ. Forsøgspersoner bør testes for hiv før randomisering/tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionelle revisionsudvalg (IRB)/etisk komité (EC).
11. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis af T-DXd. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IMP.
12. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er forsvundet til grad ≤ 1 eller baseline. Forsøgspersoner kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før [randomisering/tilmelding/cyklus 1 dag 1] og behandles med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere kræftbehandling, såsom: kemoterapi-induceret neuropati og træthed.
13. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
14. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
15. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.

16. Flere primære maligniteter inden for 3 år, undtagen

    • tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft
    • kurativt behandlet in-situ sygdom
    • andre solide tumorer behandlet kurativt
17. En pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART).
18. LVEF< 50 % inden for 28 dage før tilmelding.
19. Forudgående behandling med et anti-HER2-middel.
20. Fravær af lokalt bestemt HER2-overekspression/amplifikation på den kirurgiske prøve defineret som IHC 0 eller 1+ eller 2+/ISH ikke amplificeret.
21. Negativitet af ctDNA ved den postoperative væskebiopsi.

21. Kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) enzymmangel baseret på lokal laboratorietestning før starten af ​​præoperativ FLOT-regime. Bekræftelse af vurderingen af ​​DPD-status før påbegyndelse af præoperativ FLOT i patientens journaler bør fremlægges før tilmelding til interventionsstudiet.