Адъювантный ТРАстузумаб Дерукстекан при HER2-положительном раке пищевода с персистенцией минимальной остаточной болезни (TRINITY)

Критерии включения в интервенционное исследование TRINITY:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Директива Европейского Союза [ЕС] о конфиденциальности данных), полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Соблюдение всех процедур исследования и лечения. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом исследовании, должны проходить лечение и наблюдаться в участвующем центре.
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. Группа восточной кооперативной онкологии (ECOG) Статус деятельности 0-1.
5. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
6. Резецированный рак желудка или желудочно-пищеводного перехода (Зиверта I-II-III)/аденокарцинома пищевода после завершения предоперационной химиотерапии с помощью FLOT в соответствии со стандартной клинической практикой.
7. Отсутствие отдаленных метастазов, определяемое послеоперационными радиологическими исследованиями (КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастированием или, в случае противопоказаний, КТ грудной клетки и брюшной полости без контрастирования, магнитно-резонансная томография)
8. Наличие локально определяемой сверхэкспрессии/амплификации HER2 в образце хирургической ткани после лечения, определяемого как ИГХ 3+ или 2+/ISH амплифицировано.
9. Положительность послеоперационной жидкостной биопсии, выполненной через 2-6 недель после радикальной операции.
10. ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до рандомизации/включения.

11. Адекватная функция костного мозга и органов в течение 14 дней до рандомизации/регистрации, как описано ниже:

    1. Количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^3/мкл
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^6/мкл
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    4. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВГН) институциональных нормальных значений.
    5. АСТ (СГОТ) и/или АЛТ (СГПТ) <3 x ВГН
    6. сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
    7. Клиренс креатинина (рассчитанный по Кокрофту и Голту) > 60 мл/мин.
    8. Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.
12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста при скрининговом визите должен быть получен отрицательный результат сывороточного теста на беременность (чувствительность теста должна быть не менее 25 мМЕ/мл), а до проведения теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в моче. каждое администрирование ИМП. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т.е. перенесшая двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или в постменопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины.
13. Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после приема последней дозы ИЛП. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Пациентки женского пола должны воздерживаться от грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы ИЛП. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода отмены препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы.
14. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной детородного возраста, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы ИМФ для T-DXd и 6 месяцев для доцетаксела и оксалиплатина. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы. Партнершам пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется в течение этого периода использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от рождения ребенка, а также от замораживания или донорства спермы с момента рандомизации/включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы ИМФ для T-DXd и в течение 6 месяцев для доцетаксела и оксалиплатина. До включения в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
15. Субъекты-женщины не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента рандомизации/включения в исследование и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В это время им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток можно рассмотреть до включения в это исследование.

Критерии исключения из интервенционного исследования TRINITY:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (применяется как к персоналу исследователя, так и к персоналу на месте исследования)
2. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 12 месяцев.
3. Признаки отдаленных метастазов на любой локализации.
4. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, заболевания почек, неврологические заболевания или периферическую невропатию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или злоупотребление психоактивными веществами. или любое другое медицинское или психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая, по мнению исследователя, ограничит соблюдение требований исследования, помешает участию субъекта в клиническом исследовании, существенно увеличит риск возникновения НЯ или поставит под угрозу способность пациента давать письменные показания. информированное согласие или вмешательство в оценку результатов клинического исследования.
5. Пациенты с перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до рандомизации/включения, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) (классы от II до IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты с уровнями тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению производитель) и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить ИМ.
6. Скорректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основании среднего значения скрининговой трехкратной ЭКГ в 12 отведениях.
7. В анамнезе (неинфекционный) ИЗЛ/пневмонит, потребовавший применения стероидов, в настоящее время имеется ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

8. Легочные критерии:

   • Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.)
   • Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если на момент скрининга документально подтверждено или есть подозрение на поражение легких. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для пациентов, включенных в исследование.
   • Предварительная пневмонэктомия (полная)
9. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
10. Активный первичный иммунодефицит, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не находящаяся под адекватным контролем заболевания (что определяется как наличие всех следующих условий: получение стабильного режима высокоактивной антиретровирусной терапии в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, Число CD4+ выше 250 клеток/мкл, неопределяемая вирусная нагрузка при стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции, отсутствие каких-либо ВИЧ-ассоциированных оппортунистических инфекций в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и отсутствие необходимости одновременного приема антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистические инфекции) или активную инфекцию гепатита B или C (HBsAg, анти-HBs, анти-HBc, анти-HCV). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Пациентам с положительным анти-HBc и отрицательным HBsAg или пациентам с положительным результатом HBsAg необходимо вводить ДНК HBV. Если ДНК ВГВ не обнаруживается (<10 мкл/мл или ниже предела обнаружения согласно местному лабораторному стандарту), считается ВГВ-отрицательным. Субъекты должны быть проверены на ВИЧ до рандомизации/регистрации, если этого требуют местные правила или институциональный наблюдательный совет (IRB)/комитет по этике (EC).
11. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первой дозы T-DXd. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.
12. Имеет неустраненную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), которая еще не решена до степени ≤ 1 или исходного уровня. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2-й степени тяжести (определяемой как отсутствие ухудшения до > 2-й степени в течение по крайней мере 3 месяцев до [рандомизации/включения/1-го дня цикла 1] и которым проводится стандартное лечение), которые исследователь считает связанными. предшествующей противораковой терапии, например: невропатия, вызванная химиотерапией, и усталость.
13. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому лечению или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
14. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на другие моноклональные антитела.
15. Беременные или кормящие женщины, а также пациентки, планирующие беременность.

16. Множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением

    • адекватно удаленный немеланомный рак кожи
    • лечение заболевания на месте
    • другие солидные опухоли, подвергаемые радикальному лечению
17. Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования, перитонеального шунтирования или бесклеточной и концентрированной реинфузионной терапии асцита (CART).
18. ФВ ЛЖ < 50% в течение 28 дней до включения в исследование.
19. Предыдущее лечение анти-HER2-агентом.
20. Отсутствие локально определяемой сверхэкспрессии/амплификации HER2 на хирургическом образце, определяемом как ИГХ 0 или 1+ или 2+/ISH не амплифицирован.
21. Отрицательность ктДНК при послеоперационной жидкой биопсии.

21. Известная недостаточность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), подтвержденная местными лабораторными исследованиями перед началом предоперационного режима FLOT. Подтверждение оценки статуса ДПД до начала предоперационной FLOT в записях пациентов должно быть предоставлено до включения в интервенционное исследование.