TRastuzumab deruxtecan adyuvante para el cáncer gastroesofágico HER2 positivo con persistencia de enfermedad residual mínima (TRINITY)

Criterios de inclusión del estudio Intervencionista TRINITY:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (como la Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Cumplimiento de todos los procedimientos y tratamientos del estudio. Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el Centro participante.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
6. Cáncer/adenocarcinoma de esófago resecado gástrico o de la unión gastroesofágica (Siewert I-II-III), después de completar la quimioterapia preoperatoria con FLOT, según la práctica clínica estándar.
7. Ausencia de metástasis a distancia según lo definido por evaluaciones radiológicas postoperatorias (tomografía computarizada de tórax y abdomen con contraste o, en caso de contraindicaciones, tomografía computarizada de tórax sin contraste y resonancia magnética de abdomen)
8. Presencia de sobreexpresión/amplificación de HER2 determinada localmente en la muestra de tejido quirúrgico posterior al tratamiento definida como IHC 3+ o 2+/ISH amplificada.
9. Positividad de la biopsia líquida postoperatoria, realizada entre 2 y 6 semanas después de la cirugía radical.
10. FEVI ≥ 50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción.

11. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/inscripción como se describe a continuación:

    1. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    4. Bilirrubina total inferior a 1,5 veces los límites normales superiores (LSN) de los valores normales institucionales
    5. AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) <3 x LSN
    6. albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
    7. Aclaramiento de creatinina (calculado según Cockroft y Gault) > 60 ml/min
    8. Cociente normalizado internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN
12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, se debe tener disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) en la visita de selección y una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina antes de cada administración del IMP. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, sometidas a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
13. Las pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz, desde el momento de la evaluación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de IMP. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables.
14. Los pacientes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde el cribado hasta 4 meses después de la dosis final de IMP para T-DXd y 6 meses para docetaxel y oxaliplatino. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si está en consonancia con el estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino utilicen también al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de IMP para T-DXd y 6 meses para docetaxel y oxaliplatino. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.
15. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la aleatorización/inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deberán abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterios de exclusión del estudio TRINITY Intervencionista:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 12 meses.
3. Signos de metástasis a distancia en cualquier sitio.
4. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad renal, enfermedad neurológica o neuropatía periférica, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o abuso de sustancias. o cualquier otra enfermedad médica o psiquiátrica/situación social que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, interferiría con la participación del sujeto en el estudio clínico, aumentaría sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometería la capacidad del paciente para dar información escrita. consentimiento informado o interferir con la evaluación de los resultados del estudio clínico.
5. Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización/inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), Sujetos con niveles de troponina por encima del LSN en el momento de la selección (según lo definido por el fabricante), y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, deben tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un IM.
6. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
7. Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.

8. Criterios pulmonares:

   • Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
   • Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej. Artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentada o sospecha de afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF de los pacientes incluidos en el estudio.
   • Neumonectomía previa (completa)
9. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
10. Inmunodeficiencia primaria activa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bajo control adecuado de la enfermedad (que se define como la presencia de todas las condiciones siguientes: recibir un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio, Recuento de CD4+ superior a 250 células/μL, carga viral indetectable en pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa, ausencia de infecciones oportunistas relacionadas con el VIH durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio y no se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas), o infección activa por hepatitis B o C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-VHC). Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con anti-HBc positivo y HBsAg negativo o pacientes con HBsAg positivo deben dosificarse ADN-VHB. Si el ADN del VHB es indetectable (<10 UL/ml o por debajo del límite de detección según el estándar del laboratorio local), se considera VHB negativo. Los sujetos deben someterse a una prueba de VIH antes de la aleatorización/inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (CE).
11. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de T-DXd. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.
12. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto al Grado ≤ 1 o al valor inicial. Los sujetos pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como ningún empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de [aleatorización/inscripción/Ciclo 1 Día 1] y manejadas con tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas a terapias anticancerígenas previas, como: neuropatía y fatiga inducidas por quimioterapia.
13. Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
14. Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
15. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.

16. Múltiples neoplasias malignas primarias en un plazo de 3 años, excepto

    • Cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado
    • enfermedad in situ tratada curativamente
    • otros tumores sólidos tratados curativamente
17. Un derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART).
18. FEVI <50% dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
19. Tratamiento previo con un agente anti-HER2.
20. Ausencia de sobreexpresión/amplificación de HER2 determinada localmente en la muestra quirúrgica definida como IHC 0 o 1+ o 2+/ISH no amplificada.
21. Negatividad del ctDNA en la biopsia líquida postoperatoria.

21. Deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) según pruebas de laboratorio locales antes del inicio del régimen FLOT preoperatorio. La confirmación de la evaluación del estado de DPD antes del inicio del FLOT preoperatorio en los registros del paciente debe proporcionarse antes de la inscripción en el estudio de intervención.