Adjuvans TRastuzumab Deruxtecan för HER2-positiv gastroesofageal cancer med kvarstående minimal restsjukdom (TRINITY)

Inklusionskriterier för Interventional TRINITY-studien:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (såsom EU:s [EU] datasekretessdirektiv) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Överensstämmelse med alla studieprocedurer och behandlingar. Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är registrerade i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centrumet.
3. Ålder ≥ 18 år gammal.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1.
5. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
6. Resekerad gastrisk eller gastroesofageal korsning (Siewert I-II-III) cancer/esofagusadenokarcinom, efter avslutad preoperativ kemoterapi med FLOT, enligt standard klinisk praxis.
7. Frånvaro av fjärrmetastaser som definierats av postoperativa radiologiska bedömningar (kontrastförstärkt CT-skanning av bröstkorgen och buken eller, vid kontraindikationer, icke-kontrastförstärkt CT-skanning av bröstet och Magnetic Resonance Imaging av buken)
8. Närvaro av lokalt bestämt HER2-överuttryck/amplifiering på det kirurgiska vävnadsprovet efter behandling som definieras som IHC 3+ eller 2+/ISH-förstärkt.
9. Positivitet av den postoperativa flytande biopsi, utförd 2-6 veckor efter den radikala operationen.
10. LVEF ≥ 50 % inom 28 dagar före randomisering/registrering.

11. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion inom 14 dagar före randomisering/registrering enligt beskrivningen nedan:

    1. Neutrofilantal ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Trombocytantal ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    4. Totalt bilirubin lägre än 1,5 gånger de övre normala gränserna (ULN) för de institutionella normalvärdena
    5. AST (SGOT) och/eller ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
    7. Kreatininclearance (beräknat enligt Cockroft och Gault) > 60 ml/min
    8. Internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN
12. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest (testet måste ha en känslighet på minst 25 mIU/ml) finnas tillgängligt vid screeningbesöket och urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest före varje administrering av IMP. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
13. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod, från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista dosen av IMP. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Kvinnliga patienter måste avstå från att amma under studien och i 7 månader efter den sista dosen av IMP. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den överensstämmer med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla.
14. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista dosen av IMP för T-DXd medan 6 månader för docetaxel och oxaliplatin. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla. Det rekommenderas starkt för kvinnliga partners till en manlig patient att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Dessutom bör manliga patienter avstå från att bli far till barn, eller frysa eller donera spermier från tidpunkten för randomisering/registrering, under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av IMP för T-DXd medan 6 månader för docetaxel och oxaliplatin. Konservering av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
15. Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för randomisering/registrering och under hela studiebehandlingsperioden och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Uteslutningskriterier för Interventional TRINITY-studien:

1. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både utredarpersonal och/eller personal på studieplatsen)
2. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 12 månaderna
3. Tecken på avlägsna metastaser på vilken plats som helst.
4. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, njursjukdom, neurologisk sjukdom eller perifer neuropati, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller substansmissbruk eller någon annan medicinsk eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som enligt utredarens åsikt skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftlig informerat samtycke eller störa utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
5. Patienter med en medicinsk historia av hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före randomisering/registrering, symptomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), försökspersoner med troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definitionen av tillverkare), och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivning för att utesluta hjärtinfarkt.
6. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (honor) eller >450 msek (män) baserat på genomsnittet av screening tredubblat 12-avlednings-EKG.
7. Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

8. Lungkriterier:

   • Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter studieregistreringen, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.)
   • Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t. Reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället. Fullständiga detaljer om störningen ska registreras i eCRF för patienter som ingår i studien.
   • Tidigare pneumonektomi (komplett)
9. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
10. Aktiv primär immunbrist, känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) som inte är under adekvat sjukdomskontroll (som definieras som närvaron av alla följande tillstånd: att få en stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi i minst 4 veckor före studieregistrering, CD4+-antal över 250 celler/μL, odetekterbar virusmängd på standardpolymeraskedjereaktionsbaserade tester, frånvaro av HIV-relaterade opportunistiska infektioner under minst 4 veckor före studieinskrivning och inget krav på samtidiga antibiotika eller antimykotika för att förebygga opportunistiska infektioner), eller aktiv hepatit B- eller C-infektion (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter som är anti-HBc-positiva och HBsAg-negativa eller patienter med HBsAg-positiva måste dosera HBV-DNA. Om HBV-DNA inte är detekterbart (<10UL/ml eller under detektionsgränsen enligt lokal labbstandard) betraktas som HBV-negativ. Försökspersoner bör testas för hiv före randomisering/registrering om så krävs enligt lokala bestämmelser eller institutionell granskningsnämnd (IRB)/etisk kommitté (EC).
11. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner betraktas inte som försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av T-DXd. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.
12. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte försvunnit till grad ≤ 1 eller baseline. Försökspersoner kan skrivas in med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till >Grad 2 under minst 3 månader före [randomisering/registrering/Cykel 1 Dag 1] och hanteras med standardbehandling) som utredaren anser vara relaterad till tidigare anticancerterapi, såsom: kemoterapi-inducerad neuropati och trötthet.
13. Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
14. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
15. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.

16. Flera primära maligniteter inom 3 år, med undantag för

    • adekvat resekerad icke-melanom hudcancer
    • kurativt behandlad in-situ sjukdom
    • andra solida tumörer kurativt behandlade
17. En pleurautgjutning, ascites eller perikardiell effusion som kräver dränering, peritoneal shunt eller cellfri och koncentrerad ascitesreinfusionsterapi (CART).
18. LVEF< 50 % inom 28 dagar före inskrivning.
19. Tidigare behandling med ett anti-HER2-medel.
20. Frånvaro av lokalt bestämd HER2-överuttryck/amplifiering på det kirurgiska provet definierat som IHC 0 eller 1+ eller 2+/ISH inte amplifierat.
21. Negativitet av ctDNA vid postoperativ vätskebiopsi.

21. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-enzymbrist baserat på lokala laboratorietester innan preoperativ FLOT-regim påbörjas. Bekräftelse av bedömningen av DPD-status före start av preoperativ FLOT i patientens journaler bör tillhandahållas innan inskrivningen i interventionsstudien.