Adjuvans TRastuzumab Deruxtecan voor HER2-positieve gastro-oesofageale kanker met persistentie van minimale restziekte (TRINITY)

Inclusiecriteria van de interventionele TRINITY-studie:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste autorisatie (zoals de Europese Unie [EU] Richtlijn Gegevensprivacy) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Naleving van alle onderzoeksprocedures en behandelingen. Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar oud.
4. Eastern Cooperative Oncology-groep (ECOG) Prestatiestatus 0-1.
5. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
6. Gereseceerde maag- of gastro-oesofageale junctiekanker (Siewert I-II-III)/oesofageaal adenocarcinoom, na voltooiing van preoperatieve chemotherapie met FLOT, volgens de standaard klinische praktijk.
7. Afwezigheid van metastasen op afstand zoals gedefinieerd door postoperatieve radiologische beoordelingen (contrastversterkte CT-scan van de thorax en buik of, in geval van contra-indicaties, niet-contrastversterkte CT-scan van de borst en magnetische resonantiebeeldvorming van de buik)
8. Aanwezigheid van lokaal bepaalde overexpressie/amplificatie van HER2 op het chirurgische weefselspecimen na de behandeling, gedefinieerd als IHC 3+ of 2+/ISH geamplificeerd.
9. Positiviteit van de postoperatieve vloeibare biopsie, uitgevoerd 2-6 weken na de radicale operatie.
10. LVEF ≥ 50% binnen 28 dagen vóór randomisatie/inschrijving.

11. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór randomisatie/inschrijving, zoals hieronder beschreven:

    1. Aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^3/μl
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^6/μl
    3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
    4. Totaal bilirubine lager dan 1,5 keer de bovennormaalgrens (ULN) van de institutionele normale waarden
    5. AST (SGOT) en/of ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
    7. Creatinineklaring (berekend volgens Cockroft en Gault) > 60 ml/min
    8. Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN
12. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatief resultaat voor de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml hebben) beschikbaar zijn bij het screeningsbezoek en de urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest voorafgaand aan de zwangerschapstest. elke administratie van IMP. Vrouwen die zwanger kunnen worden worden gedefinieerd als vrouwen die niet operatief steriel zijn (d.w.z. een bilaterale salpingectomie, een bilaterale ovariëctomie of een volledige hysterectomie heeft ondergaan) of na de menopauze. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten vanaf het moment van screening ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis IMP. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis IMP afzien van borstvoeding. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als dit aansluit bij de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel.
14. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis IMP voor T-DXd, en 6 maanden voor docetaxel en oxaliplatine. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als deze in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Bovendien moeten mannelijke patiënten zich onthouden van het verwekken van een kind, het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van randomisatie/inschrijving, gedurende het hele onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis IMP voor T-DXd, terwijl 6 maanden voor docetaxel en oxaliplatine. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
15. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van randomisatie/inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Gedurende deze periode mogen zij geen borstvoeding geven. Het behoud van eicellen kan worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria van het interventionele TRINITY-onderzoek:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel onderzoekspersoneel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 12 maanden
3. Tekenen van metastasen op afstand op elke locatie.
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, nierziekte, neurologische ziekte of perifere neuropathie, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree of middelenmisbruik of enige andere medische of psychiatrische ziekte/sociale situatie die naar de mening van de onderzoeker de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek zou belemmeren, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke verklaringen af ​​te leggen in gevaar zou brengen. geïnformeerde toestemming of interfereren met de evaluatie van de klinische onderzoeksresultaten.
5. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór randomisatie/inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), proefpersonen met troponinewaarden boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant), en zonder myocardgerelateerde symptomen, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om MI uit te sluiten.
6. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen) op basis van het gemiddelde van de screening in drievoud met 12 afleidingen.
7. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, een huidige ILD/pneumonitis of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.

8. Longcriteria:

   • Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
   • Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. Reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose etc.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening. Voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de aandoening in het eCRF worden vastgelegd.
   • Eerdere pneumonectomie (compleet)
9. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn
10. Actieve primaire immuundeficiëntie, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die niet onder adequate ziektecontrole staat (dat wil zeggen de aanwezigheid van alle volgende aandoeningen: het ontvangen van een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, CD4+-telling boven 250 cellen/μl, niet-detecteerbare virale belasting bij standaard op polymerasekettingreactie gebaseerde tests, afwezigheid van enige HIV-gerelateerde opportunistische infecties gedurende ten minste 4 weken vóór deelname aan de studie en geen noodzaak voor gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties) of actieve hepatitis B- of C-infectie (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Patiënten die anti-HBc-positief en HBsAg-negatief zijn of patiënten met HBsAg-positief moeten HBV-DNA doseren. Als HBV-DNA niet detecteerbaar is (<10UL/ml of onder de detectielimiet volgens de lokale laboratoriumstandaard), wordt dit als HBV-negatief beschouwd. Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie/inschrijving op HIV worden getest, indien vereist door lokale regelgeving of de institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische commissie (EC).
11. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis T-DXd. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP geen levend vaccin krijgen.
12. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline. Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot > graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan [randomisatie/inschrijving/cyclus 1, dag 1] en behandeld met een standaardbehandeling) die de onderzoeker gerelateerd acht. op eerdere antikankertherapieën, zoals: door chemotherapie geïnduceerde neuropathie en vermoeidheid.
13. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of voor één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.

16. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, behalve voor

    • adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
    • curatief behandelde in-situ ziekte
    • andere solide tumoren curatief behandeld
17. Een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART) nodig is.
18. LVEF< 50% binnen 28 dagen vóór inschrijving.
19. Voorafgaande behandeling met een anti-HER2-middel.
20. Afwezigheid van lokaal bepaalde overexpressie/amplificatie van HER2 op het chirurgische monster gedefinieerd als IHC 0 of 1+ of 2+/ISH niet geamplificeerd.
21. Negativiteit van ctDNA bij de postoperatieve vloeibare biopsie.

21. Bekende deficiëntie van het dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-enzym, gebaseerd op lokaal laboratoriumonderzoek vóór aanvang van het preoperatieve FLOT-regime. Bevestiging van de beoordeling van de DPD-status vóór de start van de preoperatieve FLOT in het dossier van de patiënt moet worden verstrekt vóór deelname aan het interventionele onderzoek.