Adiuwant TRastuzumab Deruxtecan w leczeniu HER2-dodatniego raka żołądka przełyku z utrzymywaniem się minimalnej choroby resztkowej (TRINITY)

Kryteria włączenia do badania interwencyjnego TRINITY:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (takie jak dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Przestrzeganie wszystkich procedur badania i leczenia. Pacjenci muszą być dostępni w celu leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym Centrum.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Stan wydajności Wschodniej Grupy Onkologii Spółdzielczej (ECOG) 0-1.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
6. Resekcja raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (Siewerta I-II-III)/gruczolakoraka przełyku, po zakończeniu przedoperacyjnej chemioterapii preparatem FLOT, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.
7. Brak odległych przerzutów określony na podstawie pooperacyjnej oceny radiologicznej (tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha ze wzmocnieniem kontrastowym lub, w przypadku przeciwwskazań, tomografia komputerowa klatki piersiowej i rezonans magnetyczny jamy brzusznej bez kontrastu)
8. Obecność lokalnie określonej nadekspresji/amplifikacji HER2 w próbce tkanki chirurgicznej po zabiegu, określonej jako amplifikacja IHC 3+ lub 2+/ISH.
9. Dodatni wynik pooperacyjnej biopsji płynnej, wykonanej 2-6 tygodni po radykalnym zabiegu.
10. LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed randomizacją/włączeniem do badania.

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem, jak opisano poniżej:

    1. Liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^3/µl
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^6/µl
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    4. Stężenie bilirubiny całkowitej niższe niż 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) instytucjonalnych wartości prawidłowych
    5. AST (SGOT) i/lub ALT (SGPT) <3 x GGN
    6. albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
    7. Klirens kreatyniny (obliczony według Cockrofta i Gaulta) > 60 mL/min
    8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN
12. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które prowadzą stosunki seksualne z niesterylnym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej należy przedstawić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (test musi mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml) oraz wykonać test ciążowy na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) przed badaniem. każde podanie IMP. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej salpingektomii, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Nie wszystkie metody antykoncepcji są wysoce skuteczne. Pacjentki muszą powstrzymać się od karmienia piersią w trakcie badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia.
14. Niesterylni mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z partnerką zdolną do zajścia w ciążę, muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce IMP w przypadku T-DXd oraz do 6 miesięcy w przypadku docetakselu i oksaliplatyny. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od chwili randomizacji/włączenia do badania oraz przez 4 miesiące po ostatniej dawce IMP w przypadku T-DXd i 6 miesięcy w przypadku docetakselu i oksaliplatyny. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć konserwację nasienia.
15. Pacjentkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od chwili randomizacji/włączenia do badania i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przez cały ten czas powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zachowanie komórek jajowych.

Kryteria wykluczenia z badania interwencyjnego TRINITY:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i/lub personelu ośrodka badawczego)
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 12 miesięcy
3. Objawy odległych przerzutów w dowolnym miejscu.
4. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, choroba nerek, choroba neurologiczna lub neuropatia obwodowa, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakąkolwiek inną chorobę/sytuację społeczną o charakterze medycznym lub psychicznym, która w opinii badacza ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania, zakłócałaby udział uczestnika w badaniu klinicznym, znacznie zwiększałaby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczałaby zdolność pacjenta do złożenia pisemnego wniosku świadomej zgody lub ingerować w ocenę wyników badania klinicznego.
5. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją/włączeniem, z objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association), pacjenci ze stężeniem troponiny powyżej GGN w badaniu przesiewowym (zgodnie z definicją producenta) i bez żadnych objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni zgłosić się na konsultację kardiologiczną, aby wykluczyć zawał serca.
6. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) w oparciu o średnią z trzykrotnego przesiewowego EKG z 12 odprowadzeniami.
7. Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, która wymagała stosowania sterydów, aktualnie występuje ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badania przesiewowego.

8. Kryteria płucne:

   • Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
   • Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.), jeśli w czasie badania przesiewowego udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc. W przypadku pacjentów objętych badaniem należy odnotować szczegółowe informacje na temat zaburzenia w eCRF.
   • Wcześniejsza pneumonektomia (cała)
9. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
10. Aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie jest pod odpowiednią kontrolą choroby (definiowane jako występowanie wszystkich następujących stanów: otrzymywanie stabilnego schematu wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, Liczba CD4+ powyżej 250 komórek/μl, miano wirusa niewykrywalne w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy, brak jakichkolwiek infekcji oportunistycznych związanych z HIV przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i brak konieczności jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażenia oportunistyczne) lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBsAg, anty-HBs, anty-HBc, anty-HCV). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV. Pacjenci z wynikiem anty-HBc-dodatnim i HBsAg-ujemnym lub pacjenci z dodatnim wynikiem testu HBsAg muszą dawkować HBV-DNA. Jeśli DNA HBV jest niewykrywalne (<10UL/ml lub poniżej granicy wykrywalności zgodnie z lokalnym standardem laboratoryjnym), uznaje się je za HBV-ujemne. Przed randomizacją/włączeniem do badania pacjenci powinni zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV, jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub instytucjonalna komisja odwoławcza (IRB)/komisja etyki (EC).
11. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką T-DXd. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP.
12. Czy nieustąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej. Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed [randomizacją/włączeniem/1. dzień cyklu 1] i leczoną przy zastosowaniu standardowego leczenia), które badacz uzna za powiązane na wcześniejszą terapię przeciwnowotworową, takie jak: neuropatia wywołana chemioterapią i zmęczenie.
13. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
14. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
15. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, a także pacjentki planujące zajście w ciążę.

16. Wiele nowotworów pierwotnych w ciągu 3 lat, z wyjątkiem

    • odpowiednio wycięty rak skóry niebędący czerniakiem
    • choroba leczona in situ
    • inne guzy lite leczone leczniczo
17. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu, przetoki otrzewnowej lub terapii reinfuzyjnej wodobrzusza bezkomórkowego i skoncentrowanego (CART).
18. LVEF < 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
19. Wcześniejsze leczenie środkiem anty-HER2.
20. Brak lokalnie stwierdzonej nadekspresji/amplifikacji HER2 w próbce chirurgicznej, zdefiniowany jako brak amplifikacji IHC 0 lub 1+ lub 2+/ISH.
21. Ujemność ctDNA w pooperacyjnej biopsji płynnej.

21. Znany niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem przedoperacyjnego schematu FLOT. Potwierdzenie oceny statusu DPD przed rozpoczęciem przedoperacyjnego FLOT w dokumentacji pacjenta należy przedstawić przed włączeniem do badania interwencyjnego.