Adjuvans TRAstuzumab Deruxtecan pro HER2-pozitivní rakovinu jícnu s přetrváváním minimálního reziduálního onemocnění (TRINITY)

Kritéria pro zařazení do intervenční studie TRINITY:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (jako je směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Dodržování všech studijních postupů a léčebných postupů. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru.
3. Věk ≥ 18 let.
4. Skupina východní kooperativní onkologie (ECOG) Stav výkonnosti 0-1.
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
6. Resekovaný karcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (Siewert I-II-III)/adenokarcinom jícnu po dokončení předoperační chemoterapie pomocí FLOT podle standardní klinické praxe.
7. Absence vzdálených metastáz definovaná pooperačním radiologickým vyšetřením (kontrastní CT hrudníku a břicha nebo v případě kontraindikací nekontrastní CT hrudníku a břišní magnetická rezonance)
8. Přítomnost lokálně stanovené nadměrné exprese/amplifikace HER2 ve vzorku chirurgické tkáně po ošetření definované jako amplifikované IHC 3+ nebo 2+/ISH.
9. Pozitivita pooperační tekuté biopsie provedené 2-6 týdnů po radikální operaci.
10. LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před randomizací/zařazením.

11. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů během 14 dnů před randomizací/zařazením, jak je popsáno níže:

    1. Počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    4. Celkový bilirubin nižší než 1,5násobek horních normálních limitů (ULN) institucionálních normálních hodnot
    5. AST (SGOT) a/nebo ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
    7. Clearance kreatininu (vypočteno podle Cockrofta a Gaulta) > 60 ml/min
    8. Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN
12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči před každé podání IMP. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupila bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
13. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od doby screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce IMP. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce IMP zdržet kojení. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné.
14. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat kondom se spermicidem od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP pro T-DXd a 6 měsíců pro docetaxel a oxaliplatinu. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta v tomto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení či darování spermatu od doby randomizace/zařazení během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce IMP pro T-DXd a 6 měsíců pro docetaxel a oxaliplatinu. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
15. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby randomizace/zařazení a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení intervenční studie TRINITY:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)
2. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 12 měsíců
3. Známky vzdálených metastáz na jakémkoli místě.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, onemocnění ledvin, neurologické onemocnění nebo periferní neuropatie, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné lékařské nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly dodržování požadavků studie, narušovaly účast subjektu v klinické studii, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta podávat písemné informovaný souhlas nebo zasahovat do hodnocení výsledků klinické studie.
5. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před randomizací/zařazením, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobce) a bez jakýchkoli příznaků souvisejících s myokardem by měl před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil IM.
6. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
7. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

8. Kritéria pro plíce:

   • Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
   • Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
   • Předchozí pneumonektomie (kompletní)
9. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
10. Aktivní primární imunodeficience, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která není pod adekvátní kontrolou onemocnění (která je definována jako přítomnost všech následujících stavů: stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie po dobu nejméně 4 týdnů před zařazením do studie, Počet CD4+ nad 250 buněk/μl, nedetekovatelná virová zátěž při standardních testech založených na polymerázové řetězové reakci, nepřítomnost jakýchkoli oportunních infekcí souvisejících s HIV po dobu nejméně 4 týdnů před zařazením do studie a žádná potřeba souběžných antibiotik nebo antimykotik pro prevenci oportunní infekce) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Pacientům, kteří jsou anti-HBc pozitivní a HBsAg negativní, nebo pacientům s HBsAg pozitivním musí být podávána dávka HBV-DNA. Pokud je HBV DNA nedetekovatelná (<10 UL/ml nebo pod limitem detekce podle místního laboratorního standardu), považuje se to za HBV negativní. Subjekty by měly být před randomizací/zařazením testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC).
11. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou T-DXd. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IMP.
12. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty mohou být zařazeny s chronickými, stabilními toxicitami stupně 2 (definované jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před [randomizací/zařazením/cyklus 1 den 1] a zvládnuté standardní léčebnou péčí), které zkoušející považuje za související k předchozí protinádorové léčbě, jako jsou: neuropatie a únava vyvolaná chemoterapií.
13. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
14. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
15. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.

16. Mnohočetné primární malignity během 3 let, s výjimkou

    • adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže
    • léčebně léčené onemocnění in situ
    • jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem
17. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART).
18. LVEF < 50 % do 28 dnů před zápisem.
19. Předchozí léčba přípravkem proti HER2.
20. Absence lokálně stanovené nadměrné exprese/amplifikace HER2 na chirurgickém vzorku definované jako IHC 0 nebo 1+ nebo 2+/ISH neamplifikováno.
21. Negativita ctDNA při pooperační tekuté biopsii.

21. Známý deficit enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) na základě lokálního laboratorního vyšetření před zahájením předoperačního režimu FLOT. Potvrzení posouzení stavu DPD před zahájením předoperační FLOT v záznamech pacienta by mělo být poskytnuto před zařazením do intervenční studie.