Adjuvans TRastuzumab Deruxtecan for HER2-positiv gastroøsofageal kreft med vedvarende minimal restsykdom (TRINITY)

Inklusjonskriterier for den intervensjonelle TRINITY-studien:

1. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (som EUs [EU] dataverndirektiv) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Overholdelse av alle studieprosedyrer og behandlinger. Pasientene skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakende senter.
3. Alder ≥ 18 år gammel.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus 0-1.
5. Forventet levealder på minst 12 uker.
6. Reseksjonert gastrisk eller gastroøsofageal overgang (Siewert I-II-III) kreft/øsofagusadenokarsinom, etter fullføring av preoperativ kjemoterapi med FLOT, i henhold til standard klinisk praksis.
7. Fravær av fjernmetastaser som definert av postoperative radiologiske vurderinger (kontrastforsterket CT-skanning av thorax og abdomen eller, i tilfelle kontraindikasjoner, ikke-kontrastforsterket CT-skanning av brystet og abdomen Magnetic Resonance Imaging)
8. Tilstedeværelse av lokalt bestemt HER2-overekspresjon/amplifikasjon på den kirurgiske vevsprøven etter behandling definert som IHC 3+ eller 2+/ISH amplifisert.
9. Positivitet av den postoperative væskebiopsien, utført 2-6 uker etter den radikale operasjonen.
10. LVEF ≥ 50 % innen 28 dager før randomisering/påmelding.

11. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon innen 14 dager før randomisering/registrering som beskrevet nedenfor:

    1. Nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Blodplateantall ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    4. Totalt bilirubin lavere enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) for de institusjonelle normalverdiene
    5. AST (SGOT) og/eller ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
    7. Kreatininclearance (beregnet i henhold til Cockroft og Gault) > 60 ml/min
    8. Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN
12. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner. For kvinner i fertil alder må et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen må ha en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) være tilgjengelig ved screeningbesøket og urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administrering av IMP. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. gjennomgikk bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må samtykke i å fortsette å bruke slike forholdsregler i 7 måneder etter siste dose IMP. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Kvinnelige pasienter må avstå fra å amme under studien og i 7 måneder etter siste dose av IMP. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable.
14. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med spermicid fra screening til 4 måneder etter siste dose av IMP for T-DXd, mens 6 måneder for docetaxel og oksaliplatin. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til barn, eller fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose av IMP for T-DXd mens 6 måneder for docetaxel og oksaliplatin. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
15. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for randomisering/registrering og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.

Eksklusjonskriterier for den intervensjonelle TRINITY-studien:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet)
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 12 månedene
3. Tegn på fjernmetastaser på ethvert sted.
4. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nyresykdom, nevrologisk sykdom eller perifer nevropati, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller substansmisbruk eller enhver annen medisinsk eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter etterforskerens oppfatning vil begrense etterlevelsen av studiekravet, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke eller forstyrre evalueringen av de kliniske studieresultatene.
5. Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før randomisering/registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), personer med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsent), og uten noen myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke MI.
6. Korrigert QT-intervall (QTcF) forlengelse til > 470 msek (kvinner) eller >450 msek (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings-EKG.
7. Anamnese med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

8. Lungekriterier:

   • Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
   • Alle autoimmune lidelser, bindevev eller inflammatoriske lidelser (f. Revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning ved screeningstidspunktet. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for pasienter som er inkludert i studien.
   • Tidligere pneumonektomi (fullstendig)
9. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
10. Aktiv primær immunsvikt, kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon som ikke er under tilstrekkelig sykdomskontroll (som er definert som tilstedeværelsen av alle følgende tilstander: mottar stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi i minst 4 uker før studieregistrering, CD4+-tall over 250 celler/μL, upåviselig viral belastning på standard polymerasekjedereaksjonsbaserte tester, fravær av HIV-relaterte opportunistiske infeksjoner i minst 4 uker før studieregistrering og ingen krav om samtidig antibiotika eller soppdrepende midler for å forebygge opportunistiske infeksjoner), eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Pasienter som er anti-HBc-positive og HBsAg-negative eller pasienter med HBsAg-positive må dosere HBV-DNA. Hvis HBV-DNA ikke er påviselig (<10UL/ml eller under deteksjonsgrensen i henhold til lokal laboratoriestandard) anses som HBV-negativ. Forsøkspersoner bør testes for HIV før randomisering/registrering dersom det kreves av lokale forskrifter eller institusjonell vurderingskomité (IRB)/etisk komité (EC).
11. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før første dose av T-DXd. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av IMP.
12. Har uavklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤ 1 eller baseline. Forsøkspersoner kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til >grad 2 i minst 3 måneder før [randomisering/registrering/syklus 1 dag 1] og behandlet med standardbehandling) som utrederen anser relatert til til tidligere kreftbehandling, slik som: kjemoterapi-indusert nevropati og tretthet.
13. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor studiebehandling eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
14. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
15. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter, eller pasienter som planlegger å bli gravide.

16. Flere primære maligniteter innen 3 år, med unntak av

    • adekvat reseksjonert ikke-melanom hudkreft
    • kurativt behandlet in situ sykdom
    • andre solide svulster behandlet kurativt
17. En pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART).
18. LVEF< 50 % innen 28 dager før påmelding.
19. Tidligere behandling med et anti-HER2-middel.
20. Fravær av lokalt bestemt HER2-overekspresjon/amplifikasjon på den kirurgiske prøven definert som IHC 0 eller 1+ eller 2+/ISH ikke amplifisert.
21. Negativitet av ctDNA ved postoperativ væskebiopsi.

21. Kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) enzymmangel basert på lokal laboratorietesting før starten av preoperativ FLOT-regime. Bekreftelse av vurdering av DPD-status før oppstart av preoperativ FLOT i pasientens journaler bør gis før innrullering i intervensjonsstudien.