Adjuvante TRastuzumab Deruxtecan para câncer gastroesofágico HER2-positivo com persistência de doença residual mínima (TRINITY)

Critérios de inclusão do estudo intervencionista TRINITY:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (como a Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE]) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Cumprimento de todos os procedimentos e tratamentos do estudo. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no Centro participante.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-1.
5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
6. Câncer / adenocarcinoma de esôfago ressecado gástrico ou da junção gastroesofágica (Siewert I-II-III), após a conclusão da quimioterapia pré-operatória com FLOT, conforme prática clínica padrão.
7. Ausência de metástases à distância, conforme definido por avaliações radiológicas pós-operatórias (TC de tórax e abdômen com contraste ou, em caso de contraindicações, TC de tórax e abdômen sem contraste)
8. Presença de superexpressão/amplificação de HER2 determinada localmente na amostra de tecido cirúrgico pós-tratamento definida como IHC 3+ ou 2+/ISH amplificada.
9. Positividade da biópsia líquida pós-operatória, realizada 2 a 6 semanas após a cirurgia radical.
10. FEVE ≥ 50% dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição.

11. Função adequada da medula óssea e dos órgãos dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição, conforme descrito abaixo:

    1. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    4. Bilirrubina total inferior a 1,5 vez os limites normais superiores (LSN) dos valores normais institucionais
    5. AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) <3 x LSN
    6. albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
    7. Clearance de creatinina (calculada de acordo com Cockroft e Gault) > 60 mL/min
    8. Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN
12. Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para teste de gravidez sérico (o teste deve ter uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) deve estar disponível na consulta de triagem e teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na urina antes de cada administração do IMP. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, foram submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz, desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose de ME. Nem todos os métodos contraceptivos são altamente eficazes. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose de ME. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis.
14. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final de ME para T-DXd, enquanto 6 meses para docetaxel e oxaliplatina. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É fortemente recomendado que as parceiras de um paciente do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de gerar filhos, ou congelar ou doar esperma desde o momento da randomização/inscrição, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose de MI para T-DXd, enquanto 6 meses para docetaxel e oxaliplatina. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
15. As mulheres não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da randomização/inscrição e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem evitar amamentar durante esse período. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critérios de exclusão do estudo intervencionista TRINITY:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do Investigador quanto à equipe do local do estudo)
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 12 meses
3. Sinais de metástases à distância em qualquer local.
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença renal, doença neurológica ou neuropatia periférica, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou abuso de substâncias ou qualquer outra doença/situação social médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo, interferiria na participação do sujeito no estudo clínico, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de dar informações por escrito consentimento informado ou interferir na avaliação dos resultados do estudo clínico.
5. Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da randomização/inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) (Classe II a IV da New York Heart Association), Indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante), e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem passar por uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar IM.
6. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para> 470 mseg (mulheres) ou> 450 mseg (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações de triagem.
7. História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

8. Critérios pulmonares:

   • Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão, incluindo, entre outras, qualquer doença pulmonar subjacente (por ex. êmbolos pulmonares dentro de três meses após a inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
   • Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por ex. Artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose etc.) onde há documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados na eCRF dos pacientes incluídos no estudo.
   • Pneumonectomia prévia (completa)
9. Infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos
10. Imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está sob controle adequado da doença (que é definida como a presença de todas as seguintes condições: receber regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo, Contagem de CD4+ acima de 250 células/μL, carga viral indetectável em testes padrão baseados na reação em cadeia da polimerase, ausência de quaisquer infecções oportunistas relacionadas ao HIV por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo e nenhuma necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas) ou infecção activa por hepatite B ou C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV). Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Pacientes anti-HBc positivos e HBsAg negativos ou pacientes com HBsAg positivo devem dosar HBV-DNA. Se o DNA do HBV for indetectável (<10UL/ml ou abaixo do limite de detecção de acordo com o padrão do laboratório local) são considerados como HBV negativos. Os indivíduos devem ser testados para HIV antes da randomização/inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética (CE).
11. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de T-DXd. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de ME.
12. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base. Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes de [randomização/inscrição/Ciclo 1 Dia 1] e gerenciadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, como: neuropatia induzida por quimioterapia e fadiga.
13. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
14. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
15. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.

16. Múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, exceto

    • câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado
    • doença in situ tratada curativamente
    • outros tumores sólidos tratados curativamente
17. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, shunt peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART).
18. FEVE<50% dentro de 28 dias antes da inscrição.
19. Tratamento prévio com agente anti-HER2.
20. Ausência de superexpressão/amplificação de HER2 determinada localmente na peça cirúrgica definida como IHC 0 ou 1+ ou 2+/ISH não amplificado.
21. Negatividade do ctDNA na biópsia líquida pós-operatória.

21.Deficiência conhecida da enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) com base em testes laboratoriais locais antes do início do regime FLOT pré-operatório. A confirmação da avaliação do status de DPD antes do início do FLOT pré-operatório nos registros do paciente deve ser fornecida antes da inscrição no estudo intervencionista.