Adjuvans TRastuzumab Deruxtecan bei HER2-positivem gastroösophagealen Krebs mit persistierender minimaler Resterkrankung (TRINITY)

Einschlusskriterien der interventionellen TRINITY-Studie:

1. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eine schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. die Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU]) eingeholt werden.
2. Einhaltung aller Studienabläufe und Behandlungen. Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und betreut werden.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
6. Resezierter Magen- oder gastroösophagealer Übergangskrebs (Siewert I-II-III)/Ösophagus-Adenokarzinom nach Abschluss der präoperativen Chemotherapie mit FLOT gemäß der klinischen Standardpraxis.
7. Fehlen von Fernmetastasen gemäß postoperativer radiologischer Beurteilung (kontrastmittelverstärkter CT-Scan des Brustkorbs und des Abdomens oder, im Falle von Kontraindikationen, nicht kontrastmittelverstärkter CT-Scan des Brustkorbs und Magnetresonanztomographie des Abdomens)
8. Vorhandensein einer lokal bestimmten HER2-Überexpression/-Amplifikation in der chirurgischen Gewebeprobe nach der Behandlung, definiert als IHC 3+ oder 2+/ISH-amplifiziert.
9. Positivität der postoperativen Flüssigbiopsie, durchgeführt 2–6 Wochen nach der radikalen Operation.
10. LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung.

11. Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung, wie unten beschrieben:

    1. Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    4. Gesamtbilirubin liegt unter dem 1,5-fachen der oberen Normalgrenzen (ULN) der institutionellen Normalwerte
    5. AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) <3 x ULN
    6. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    7. Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockroft und Gault) > 60 ml/min
    8. International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielles Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN
12. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben) und vor dem Schwangerschaftstest ein Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest vorliegen jede Verabreichung von IMP. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder einer vollständigen Hysterektomie unterzogen) oder nach der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen 7 Monate lang nach der letzten IMP-Dosis fortzusetzen. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten IMP-Dosis auf das Stillen verzichten. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel.
14. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis für T-DXd und 6 Monate für Docetaxel und Oxaliplatin ein Kondom mit Spermizid verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis für T-DXd sowie für 6 Monate für Docetaxel und Oxaliplatin kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
15. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Vor der Aufnahme in diese Studie kann die Konservierung von Eizellen in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien der interventionellen TRINITY-Studie:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort)
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 12 Monaten
3. Anzeichen von Fernmetastasen an jeder Stelle.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Nierenerkrankungen, neurologische Erkrankungen oder periphere Neuropathie, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder Drogenmissbrauch oder jede andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie beeinträchtigen, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten zur schriftlichen Abgabe beeinträchtigen würde die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen oder die Auswertung der klinischen Studienergebnisse beeinträchtigen.
5. Patienten mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung/Einschreibung, symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF) (Klasse II bis IV der New York Heart Association), Probanden mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie in der Definition definiert). Hersteller) und ohne myokardiale Symptome sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Konsultation durchführen lassen, um einen Herzinfarkt auszuschließen.
6. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Dreifach-EKGs mit 12 Ableitungen.
7. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

8. Lungenkriterien:

   • Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
   • Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Bei Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
   • Vorherige Pneumonektomie (komplett)
9. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
10. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht unter ausreichender Krankheitskontrolle steht (das ist definiert als das Vorliegen aller folgenden Bedingungen: Erhalt eines stabilen Regimes einer hochaktiven antiretroviralen Therapie für mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss, CD4+-Anzahl über 250 Zellen/μl, nicht nachweisbare Viruslast bei Standardtests auf Basis der Polymerasekettenreaktion, Fehlen jeglicher HIV-bedingter opportunistischer Infektionen für mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss und keine Notwendigkeit für die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistische Infektionen) oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Patienten, die Anti-HBc-positiv und HBsAg-negativ sind oder Patienten mit HBsAg-positiv, müssen HBV-DNA dosieren. Wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist (<10UL/ml oder unter der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard), gelten sie als HBV-negativ. Die Probanden sollten vor der Randomisierung/Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften oder des Institutional Review Board (IRB)/Ethikausschusses (EC) erforderlich ist.
11. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten T-DXd-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
12. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Es können Probanden mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor [Randomisierung/Einschreibung/Zyklus 1 Tag 1] und Behandlung mit Standardbehandlung) eingeschrieben werden, die der Prüfer als relevant erachtet zu einer früheren Krebstherapie, wie zum Beispiel: Chemotherapie-induzierte Neuropathie und Müdigkeit.
13. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
14. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
15. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.

16. Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, außer

    • adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
    • andere solide Tumoren kurativ behandelt
17. Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert.
18. LVEF < 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
19. Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER2-Mittel.
20. Fehlen einer lokal bestimmten HER2-Überexpression/-Amplifikation in der chirurgischen Probe, definiert als IHC 0 oder 1+ oder 2+/ISH nicht amplifiziert.
21. Negativität der ctDNA bei der postoperativen Flüssigbiopsie.

21. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Enzym basierend auf lokalen Labortests vor Beginn der präoperativen FLOT-Therapie. Eine Bestätigung der Beurteilung des DPD-Status vor Beginn des präoperativen FLOT in den Patientenakten sollte vor der Aufnahme in die Interventionsstudie erfolgen.