Adjuvant TRastuzumab Deruxtecan pour le cancer gastro-œsophagien HER2-positif avec persistance d'une maladie résiduelle minime (TRINITY)

Critères d'inclusion de l'étude interventionnelle TRINITY :

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation localement requise (telle que la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE]) obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Respect de toutes les procédures et traitements de l’étude. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis au Centre participant.
3. Âge ≥ 18 ans.
4. Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1.
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
6. Cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (Siewert I-II-III) / adénocarcinome de l'œsophage réséqué, après la fin de la chimiothérapie préopératoire avec FLOT, selon la pratique clinique standard.
7. Absence de métastases à distance définie par les bilans radiologiques postopératoires (scanner thorax et abdominal avec contraste ou, en cas de contre-indications, scanner thoracique sans contraste et imagerie par résonance magnétique de l'abdomen)
8. Présence d'une surexpression/amplification de HER2 déterminée localement sur l'échantillon de tissu chirurgical post-traitement défini comme IHC 3+ ou 2+/ISH amplifié.
9. Positivité de la biopsie liquide postopératoire, réalisée 2 à 6 semaines après la chirurgie radicale.
10. FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant la randomisation/l'inscription.

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes dans les 14 jours précédant la randomisation/l'inscription, comme décrit ci-dessous :

    1. Nombre de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^3/μL
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^6/μL
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    4. Bilirubine totale inférieure à 1,5 fois les limites supérieures normales (LSN) des valeurs normales institutionnelles
    5. AST (SGOT) et/ou ALT (SGPT) <3 x LSN
    6. albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
    7. Clairance de la créatinine (calculée selon Cockroft et Gault) > 60 mL/min
    8. Rapport international normalisé ou temps de Quick et soit temps de céphaline partielle, soit temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN
12. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration d’IMP. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d. ont subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou postménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.
13. Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace, à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose d'IMP. Toutes les méthodes de contraception ne sont pas très efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose d'IMP. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
14. Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dose finale d'IMP pour le T-DXd tandis que 6 mois pour le docétaxel et l'oxaliplatine. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d’un patient masculin d’utiliser également au moins une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme à partir du moment de la randomisation/de l'inscription, tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'IMP pour le T-DXd, tandis que 6 mois pour le docétaxel et l'oxaliplatine. La préservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
15. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment de la randomisation/de l'inscription et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Ils devraient s’abstenir d’allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critères d'exclusion de l'étude interventionnelle TRINITY :

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'enquêteur et/ou au personnel du site d'étude)
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 12 derniers mois
3. Signes de métastases à distance sur n'importe quel site.
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie rénale, une maladie neurologique ou une neuropathie périphérique, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou à la toxicomanie. ou toute autre maladie médicale ou psychiatrique/situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'étude, interférerait avec la participation du sujet à l'étude clinique, augmenterait considérablement le risque d'apparition d'EI ou compromettrait la capacité du patient à donner des informations écrites. consentement éclairé ou interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude clinique.
5. Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la randomisation/l'inscription, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) (classe II à IV de la New York Heart Association), sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant) et sans aucun symptôme lié au myocarde, devrait avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
6. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage triple à 12 dérivations.
7. Antécédents d'ILD/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente actuellement une ILD/pneumonite ou en cas de suspicion d'ILD/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

8. Critères pulmonaires :

   • Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, sans toutefois s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
   • Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par ex. Polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) lorsqu'une atteinte pulmonaire est documentée ou suspectée au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les patients inclus dans l'étude.
   • Pneumonectomie antérieure (complète)
9. Infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV
10. Immunodéficience primaire active, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non sous contrôle adéquat de la maladie (c'est-à-dire définie comme la présence de toutes les conditions suivantes : recevoir un régime stable de traitement antirétroviral hautement actif pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude, Nombre de CD4+ supérieur à 250 cellules/μL, charge virale indétectable par les tests standards basés sur la réaction en chaîne par polymérase, absence de toute infection opportuniste liée au VIH pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude et aucune nécessité d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention de opportunistes), ou une hépatite B ou C active (AgHBs, anti-HBs, anti-HBc, anti-VHC). Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les patients qui sont anti-HBc positifs et HBsAg négatifs ou les patients avec HBsAg positifs doivent doser l'ADN du VHB. Si l'ADN du VHB est indétectable (<10 UL/ml ou en dessous de la limite de détection selon les normes du laboratoire local), ils sont considérés comme négatifs pour le VHB. Les sujets doivent être testés pour le VIH avant la randomisation/l'inscription si la réglementation locale ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique (CE) l'exige.
11. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de T-DXd. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.
12. Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à > grade 2 pendant au moins 3 mois avant [randomisation/inscription/cycle 1 jour 1] et gérées avec un traitement de soins standard) que l'investigateur juge lié. à un traitement anticancéreux antérieur, tel que : neuropathie et fatigue induites par la chimiothérapie.
13. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
14. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
15. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.

16. Tumeurs malignes primaires multiples dans les 3 ans, sauf pour

    • cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué
    • maladie in situ traitée curativement
    • autres tumeurs solides traitées curativement
17. Un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique qui nécessite un drainage, un shunt péritonéal ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et sans cellules (CART).
18. FEVG < 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription.
19. Traitement préalable avec un agent anti-HER2.
20. Absence de surexpression/amplification de HER2 déterminée localement sur la pièce chirurgicale définie comme IHC 0 ou 1+ ou 2+/ISH non amplifiée.
21. Négativité de l'ADNct lors de la biopsie liquide postopératoire.

21. Déficit connu en enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) basé sur des tests de laboratoire locaux avant le début du régime FLOT préopératoire. La confirmation de l'évaluation du statut DPD avant le début du FLOT préopératoire dans les dossiers du patient doit être fournie avant l'inscription à l'étude interventionnelle.