IAP0971联合卡介苗治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书之日年龄≥18岁。
2. 首次给药前12周内经膀胱镜、尿细胞学和组织病理学检查确诊患有NMIBC，且根据欧洲泌尿外科协会（EAU）发布的非肌层浸润性膀胱癌指南列为高风险的患者（2021 版）
3. CIS 患者最近一次膀胱镜检查/TURBT 的肿瘤样本上必须有 CIS。

4. 患有乳头状肿瘤（Ta 和 T1）的患者必须进行完整的 TURBT，其特点是：

   -实现所有乳头状肿瘤（Ta和T1）视觉上完全切除；

   - 残留的 CIS，因此不适合完全经尿道切除术是可以接受的；

   • 最近一次膀胱镜检查/TURBT 必须在第一次给药前 12 周内进行。

5. 在入组前已接受 BCG 膀胱灌注治疗但失败且不符合根治性膀胱切除术或选择不接受该手术的患者。

   卡介苗治疗失败包括：卡介苗难治性肿瘤、卡介苗复发性肿瘤、卡介苗无反应性肿瘤

6. 选择不接受根治性膀胱切除术或根据研究者判断不适合接受该手术的患者。 作为知情同意书的一部分，应与患者讨论不适合或拒绝根治性膀胱切除术的原因，并应记录在适当的病例报告表中。 不适合根治性膀胱切除术的因素包括但不限于：

   -患有心血管疾病的患者（例如近期患有急性冠脉综合征、心律失常、心力衰竭）；

   -经主治外科医生确定，患者患有慢性阻塞性肺病，无法进行安全的外科手术；

   -根据主治外科医生的判断，患者接受了重大腹部和骨盆手术，这将妨碍安全的手术程序。

7. ECOG 体能量表中体能状态为 0 或 1 的患者

8. 筛选期间足够的器官功能，包括：

   -中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；

   -血红蛋白（Hgb）≥80克/升；

   -血小板（PLT）≥100×10^9/L；

   -对于肝转移受试者，ALT和AST≤2.5×ULN，或≤5.0×ULN；

   • 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
   • 血清肌酐 (Cr) ≤ 1.5 × ULN，或根据 Cockcroft Gault 公式肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
   • 所有绝经前妇女和绝经后 12 个月内血清妊娠试验呈阴性的妇女；
   • 左心室射血分数（LVEF）≥50%；
   • 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。 如果患者已接受血小板生成素和/或粒细胞集落刺激因子治疗，则应等待至少1周才能进行上述检查。
9. 预计生存时间超过6个月
10. 符合条件的育龄患者（男性和女性）必须同意在研究开始前、试验期间与其伴侣使用可靠的避孕方法（包括宫内节育器、女性避孕套或避孕套；男性使用避孕套或禁欲），并且治疗完成后至少 180 天。 此外，女性患者应为非哺乳期患者。
11. 患者必须在试验前被告知研究情况并自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 已知对研究产品、卡介苗或赋形剂过敏或不耐受的患者。
2. 确诊患有肌层浸润性膀胱癌（T2-T4）的患者。
3. 并发膀胱外（即尿道、输尿管或肾盂）非肌层浸润性尿路上皮移行细胞癌的患者。
4. 有膀胱输尿管反流病史的患者。
5. 除疲劳和脱发外，尚未从先前抗肿瘤治疗相关的毒性反应中恢复的患者（判定标准：毒性仍然> 1级或尚未恢复到基线水平）。
6. 患有严重或无法控制的心脏病且需要治疗的患者，包括：

1）。严重心律失常患者（需要临床干预的室性心律失常、二至三度房室传导阻滞等）； 2）。 首次服用研究产品前6个月内有心肌梗塞、不稳定心绞痛、血管成形术或冠状动脉桥接手术病史的患者； 3）。 NYHA 4) 分类的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭患者。 筛查时 12 导联心电图显示，男性校正 QTc 间期 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒（根据 Fridericia 公式计算）。

7.首次给药前28天内接受过膀胱内滴注治疗的患者（过去和本次电干燥后允许患者立即进行化疗滴注）； 8.首次给药前28天内或药物5个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗和草药等抗肿瘤治疗的患者。

9.首次给药前28天或药物5个半衰期（以较长者为准）内参加过任何其他临床试验的患者（总体生存随访的患者除外）。

10. 近3年内患有其他恶性肿瘤且病情进展或需要积极治疗的患者。 例外情况包括但不限于原位宫颈癌、浅表性或非浸润性膀胱癌、基底细胞癌、原位鳞状细胞癌或局限于粘膜层并已通过内窥镜切除的胃肠道肿瘤。

11.接受过异体干细胞或实体器官移植的患者。

12.入组前4周内接受过任何活疫苗/减毒疫苗或2周内接受过输血的患者。 13. 骨盆接受过广泛放射治疗的患者（> 骨髓区域的 30%）。

14.患有活动性自身免疫性疾病且在过去2年内需要全身治疗（即使用皮质类固醇或免疫抑制药物）的患者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。

15. 诊断为免疫缺陷或在计划的首次给药前 7 天内正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者。 与申办者协商后可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。

16. 病情严重或控制不佳的患者，包括但不限于：

1. 。活动性结核病（有活动性结核病的临床症状、体格检查结果或放射学检查结果）；
2. 。乙型肝炎病毒（HBV）感染且 HBV DNA 阳性（>现场检测值上限）、丙型肝炎病毒（HCV）感染且 HCV RNA 阳性（>现场检测值上限）、人类免疫缺陷病毒(HIV) 检测呈阳性；
3. 。治疗后高血压未得到控制（定义为收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
4. 。严重且无法控制的肺部疾病（严重感染性肺炎、间质性肺疾病等）（≥3级，CTCAE）；
5. 。不受控制的所有类型的严重感染（≥3级，CTCAE），包括活动性或难治性尿路感染。
6. 。首次研究药物治疗前需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液。

17.已知有精神障碍、药物滥用、药物和酒精使用史的患者，这些病史会干扰受试者配合试验要求的能力。

18.研究者认为不适合参加本试验的患者。