Uno studio su IAP0971 in combinazione con il bacillo Calmette Guerin nel cancro della vescica invasivo non muscolare ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato.
2. Pazienti con NMIBC confermato da cistoscopia, citologia urinaria ed esame istopatologico entro 12 settimane prima della prima dose e classificato ad alto rischio secondo le linee guida sul cancro della vescica non muscolo-invasivo emesse dall'Associazione europea di urologia (EAU) (versione 2021)
3. I pazienti con CIS devono avere CIS sul campione tumorale della cistoscopia/TURBT più recente.

4. Nei pazienti che presentano tumori papillari (Ta e T1), deve essere stata eseguita una TURBT completa, caratterizzata da:

   -Ottenimento di una resezione visivamente completa di tutti i tumori papillari (Ta e T1);

   -Il CIS residuo, quindi non suscettibile di completa resezione transuretrale, è accettabile;

   • La cistoscopia/TURBT più recente deve essere stata eseguita entro 12 settimane prima della prima dose.

5. Pazienti che hanno ricevuto e non hanno avuto successo con la terapia di instillazione intravescicale di BCG prima dell'arruolamento e non sono idonei alla cistectomia radicale o scelgono di non sottoporsi alla procedura.

   Fallimento della terapia con BCG incluso: tumore refrattario al BCG, tumore recidivante al BCG, tumore non responsivo al BCG

6. Pazienti che hanno scelto di non sottoporsi alla cistectomia radicale o che non sono idonei alla procedura a giudizio dello sperimentatore. Le ragioni della non ammissibilità o del rifiuto della cistectomia radicale dovrebbero essere discusse con il paziente come parte del consenso informato e dovrebbero essere documentate sull'apposito modulo di segnalazione del caso. I fattori di non ammissibilità per la cistectomia radicale includono, ma non sono limitati a:

   -I pazienti presentano malattie cardiovascolari (ad esempio, recente sindrome coronarica acuta, aritmie cardiache, insufficienza cardiaca);

   -I pazienti hanno una malattia polmonare ostruttiva cronica che precluderebbe una procedura chirurgica sicura, come stabilito dal chirurgo curante;

   -I pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici addominali e pelvici importanti che precluderebbero una procedura chirurgica sicura, come stabilito dal chirurgo curante.

7. Pazienti che hanno un performance status pari a 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG

8. Una funzione organica adeguata durante il periodo di screening include:

   -Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;

   -Emoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L;

   -Piastrelle (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

   -ALT e AST ≤ 2,5 × ULN, o ≤ 5,0 × ULN per soggetti con metastasi epatiche;

   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN;
   • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault
   • Tutte le donne in premenopausa e le donne entro 12 mesi dalla menopausa con un test di gravidanza su siero negativo;
   • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
   • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante. I pazienti devono attendere almeno 1 settimana per eseguire i test di cui sopra se hanno ricevuto trombopoietina e/o fattore stimolante le colonie di granulociti.
9. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 6 mesi
10. I pazienti idonei in età fertile (uomini e donne) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (incluso dispositivo intrauterino, contraccettivo o preservativo per le donne; preservativo o astinenza per i maschi) con i loro partner prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo il completamento del trattamento. Inoltre, le pazienti di sesso femminile non devono allattare.
11. I pazienti devono essere informati dello studio prima dell'inizio della sperimentazione e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con allergia o intolleranza nota al prodotto sperimentale, al BCG o agli eccipienti.
2. Pazienti con cancro della vescica muscolo-invasivo (T2-T4) confermato.
3. Pazienti con carcinoma a cellule transizionali non muscolo-invasivo dell'urotelio concomitante extravescicale (cioè uretrale, uretere o pelvi renale).
4. Pazienti che hanno una storia di reflusso vescico-ureterale.
5. Pazienti che non si sono ripresi dalle reazioni di tossicità associate alla precedente terapia antitumorale, ad eccezione di affaticamento e alopecia (criteri di determinazione: la tossicità rimane > Grado 1 o non è tornata ai livelli basali).
6. Pazienti che presentano malattie cardiache gravi o incontrollabili che necessitano di trattamento, tra cui:

1). pazienti con aritmie gravi (aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado, ecc.); 2). pazienti con anamnesi di infarto miocardico, angina instabile, angioplastica o intervento chirurgico di ponte sull'arteria coronaria nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale; 3). pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV classificata dalla NYHA 4). l'intervallo QTc corretto è > 450 ms per gli uomini e > 470 ms per le donne (calcolato con la formula di Fridericia) mediante ECG a 12 derivazioni allo screening.

7. Pazienti che hanno ricevuto terapia di instillazione intravescicale nei 28 giorni precedenti la prima dose (ai pazienti è consentita un'instillazione chemioterapica immediata in passato e dopo l'attuale elettroessiccazione); 8. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale come chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia, terapia biologica e fitoterapia entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose.

9. Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi altro studio clinico (ad eccezione dei pazienti al follow-up di sopravvivenza globale) entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose.

10. Pazienti che presentano ulteriori tumori maligni che hanno avuto progressione o che richiedono un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono, ma non sono limitate a, cancro cervicale in situ, cancro della vescica superficiale o non invasivo, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose in situ o tumori gastrointestinali confinati allo strato mucoso e che sono stati resecati endoscopicamente.

11. Pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.

12. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato nelle 4 settimane o una trasfusione di sangue nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento. 13. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia estesa alla pelvi (> 30% dell'area del midollo osseo).

14. Pazienti che hanno una malattia autoimmune attiva che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica.

15. Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose pianificata. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sponsor.

16. Pazienti con malattia grave o scarsamente controllata, inclusi ma non limitati a:

1. . tubercolosi attiva (con segni clinici, reperti dell'esame obiettivo o risultati radiografici di tubercolosi attiva);
2. . Infezione da virus dell'epatite B (HBV) con HBV DNA positivo (>limite superiore dei valori di rilevamento nel sito), infezione da virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA positivo (>limite superiore dei valori di rilevamento nel sito) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo al test;
3. . ipertensione non controllata dopo il trattamento (definita come pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg);
4. . malattia polmonare grave e incontrollabile (polmonite infettiva grave, malattia polmonare interstiziale, ecc.) (≥ Grado 3, CTCAE);
5. . non controllati tutti i tipi di infezioni gravi (grado ≥ 3, CTCAE), comprese le infezioni del tratto urinario attive o refrattarie.
6. . ascite, versamento pleurico o versamento pericardico che richiedono drenaggio prima della prima terapia farmacologica in studio.

17. Pazienti con storia nota di disturbi psichiatrici, abuso di sostanze, uso di droghe e alcol che potrebbero interferire con la capacità del soggetto di collaborare ai requisiti dello studio.

18. Pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore non sono idonei a partecipare a questo studio.