Eine Studie zu IAP0971 in Kombination mit Bacillus Calmette Guerin bei nichtmuskulärem invasivem Blasenkrebs mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Patienten mit NMIBC, das innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis durch Zystoskopie, Urinzytologie und histopathologische Untersuchung bestätigt wurde und gemäß der Leitlinie für nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs der European Association of Urology (EAU) als Hochrisiko eingestuft ist. (Version 2021)
3. CIS-Patienten müssen CIS in der Tumorprobe der letzten Zystoskopie/TURBT aufweisen.

4. Bei Patienten mit papillären Tumoren (Ta und T1) muss eine vollständige TURBT durchgeführt worden sein, die gekennzeichnet ist durch:

   -Erzielung einer visuell vollständigen Resektion aller papillären Tumoren (Ta und T1);

   -Verbleibendes CIS, das daher nicht für eine vollständige transurethrale Resektion geeignet ist, ist akzeptabel;

   • Die letzte Zystoskopie/TURBT muss innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis durchgeführt worden sein.

5. Patienten, die vor der Einschreibung eine intravesikale BCG-Instillationstherapie erhalten haben und diese nicht bestanden haben und für die eine radikale Zystektomie nicht in Frage kommt oder die sich dafür entscheiden, sich dem Eingriff nicht zu unterziehen.

   Versagen der BCG-Therapie, einschließlich: refraktärer BCG-Tumor, rezidivierender BCG-Tumor, nicht auf BCG reagierender Tumor

6. Patienten, die sich entschieden haben, sich keiner radikalen Zystektomie zu unterziehen, oder die nach Einschätzung des Prüfers nicht für den Eingriff in Frage kommen. Die Gründe für die Nichtzulassung oder Ablehnung einer radikalen Zystektomie sollten im Rahmen der Einverständniserklärung mit dem Patienten besprochen und auf dem entsprechenden Fallberichtsformular dokumentiert werden. Zu den Ausschlussgründen für eine radikale Zystektomie gehören unter anderem:

   -Patienten leiden an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz);

   - Patienten haben eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Chirurgen einen sicheren chirurgischen Eingriff ausschließen würde;

   -Die Patienten haben sich einer größeren Bauch- und Beckenoperation unterzogen, die nach Einschätzung des behandelnden Chirurgen einen sicheren chirurgischen Eingriff ausschließen würde.

7. Patienten mit einem Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala

8. Zu einer angemessenen Organfunktion während des Screening-Zeitraums gehören:

   -Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;

   -Hämoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L;

   -Blutplättchen (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

   -ALT und AST ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen;

   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
   • Alle prämenopausalen Frauen und Frauen innerhalb von 12 Monaten nach der Menopause mit einem negativen Serumschwangerschaftstest;
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
   • Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Person erhält eine gerinnungshemmende Therapie. Bei Patienten, die Thrombopoetin und/oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor erhalten haben, sollte mit der Durchführung der oben genannten Tests mindestens eine Woche gewartet werden.
9. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 6 Monaten
10. Geeignete Patienten im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen) müssen vor Studienbeginn, während der Studie und mit ihren Partnern einer zuverlässigen Verhütungsmethode (einschließlich Intrauterinpessar, Verhütungsmittel oder Kondom für Frauen; Kondom oder Abstinenz für Männer) zustimmen für mindestens 180 Tage nach Abschluss der Behandlung. Darüber hinaus sollten Patientinnen nicht stillen.
11. Patienten müssen vor der Studie über die Studie informiert werden und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Prüfpräparaten, BCG oder Hilfsstoffen.
2. Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (T2-T4) bestätigt.
3. Patienten, die gleichzeitig ein extravesikales (d. h. Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken) nicht-muskelinvasives Übergangszellkarzinom des Urothels haben.
4. Patienten mit vesikoureteralem Reflux in der Vorgeschichte.
5. Patienten, die sich nicht von Toxizitätsreaktionen im Zusammenhang mit einer vorherigen Antitumortherapie erholt haben, mit Ausnahme von Müdigkeit und Alopezie (Bestimmungskriterien: Toxizität bleibt > Grad 1 oder ist nicht auf die Ausgangswerte zurückgekehrt).
6. Patienten mit schweren oder unkontrollierbaren Herzerkrankungen, die behandelt werden müssen, darunter:

1). Patienten mit schweren Arrhythmien (ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikuläre Blockade zweiten bis dritten Grades usw.); 2). Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Angioplastie oder Koronararterien-Überbrückungsoperation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; 3). Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, klassifiziert nach NYHA 4). Das korrigierte QTc-Intervall beträgt > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen (berechnet nach der Fridericia-Formel), ermittelt durch ein 12-Kanal-EKG beim Screening.

7. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine intravesikale Instillationstherapie erhalten haben (Patienten dürfen in der Vergangenheit und nach der aktuellen Elektrodensikkation eine sofortige chemotherapeutische Instillation erhalten); 8. Patienten, die eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, biologische Therapie und Kräutermedizin innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis erhalten haben.

9. Patienten, die an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben (mit Ausnahme von Patienten bei der Nachuntersuchung des Gesamtüberlebens) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis.

10. Patienten mit zusätzlicher bösartiger Erkrankung, die in den letzten 3 Jahren eine Progression erlitten hat oder eine aktive Behandlung erfordert. Zu den Ausnahmen gehören unter anderem In-situ-Gebärmutterhalskrebs, oberflächlicher oder nicht-invasiver Blasenkrebs, Basalzellkarzinome, In-situ-Plattenepithelkarzinome oder gastrointestinale Tumoren, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind und endoskopisch reseziert wurden.

11. Patienten, die eine allogene Stammzell- oder Organtransplantation erhalten haben.

12. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen einen Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff oder eine Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben. 13. Patienten, die eine umfangreiche Strahlentherapie des Beckens (> 30 % der Knochenmarkfläche) erhalten haben.

14. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie benötigten (d. h. unter Verwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Therapie.

15. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der geplanten ersten Dosis erhalten. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.

16. Patienten mit einer schweren oder schlecht kontrollierten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. . aktive Tuberkulose (mit klinischen Symptomen, körperlichen Untersuchungsbefunden oder radiologischen Befunden einer aktiven Tuberkulose);
2. . Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit positiver HBV-DNA (>obere Grenze der Nachweiswerte am Standort), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit positiver HCV-RNA (>obere Grenze der Nachweiswerte am Standort) und humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Test positiv;
3. . unkontrollierte Hypertonie nach der Behandlung (definiert als systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
4. . schwere und unkontrollierbare Lungenerkrankung (schwere infektiöse Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung usw.) (≥Grad 3, CTCAE);
5. . unkontrollierte alle Arten schwerer Infektionen (≥ Grad 3, CTCAE), einschließlich aktiver oder refraktärer Harnwegsinfektionen.
6. . Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, der vor der ersten medikamentösen Studientherapie eine Drainage erfordert.

17. Patienten mit bekannten psychiatrischen Störungen, Drogenmissbrauch, Drogen- und Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.

18. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.