Studie IAP0971 v kombinaci s Bacillus Calmette Guerin u vysoce rizikového nesvalového invazivního karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Pacienti, kteří mají NMIBC, která je potvrzena cystoskopií, cytologií moči a histopatologickým vyšetřením během 12 týdnů před první dávkou a je klasifikována jako vysoce riziková podle směrnice pro nesvalovou invazivní rakovinu močového měchýře vydanou Evropskou asociací urologie (EAU) (verze 2021)
3. Pacienti s CIS musí mít CIS ve vzorku nádoru z poslední cystoskopie/TURBT.

4. U pacientů, kteří mají papilární nádory (Ta a T1), musí být provedena kompletní TURBT, která se vyznačuje:

   - Dosažení vizuálně kompletní resekce všech papilárních nádorů (Ta a T1);

   -Reziduální CIS, proto není možné provést kompletní transuretrální resekci, je přijatelný;

   • Poslední cystoskopie/TURBT musí být provedena během 12 týdnů před první dávkou.

5. Pacienti, kteří před zařazením podstoupili intravezikální instilační terapii BCG a selhala u nich, a nejsou způsobilí pro radikální cystektomii nebo se rozhodli nepodstoupit tento postup.

   Selhání BCG terapie včetně: BCG refrakterního tumoru, BCG relabujícího tumoru, BCG nereagujícího tumoru

6. Pacienti, kteří se rozhodli nepodstoupit radikální cystektomii nebo nejsou způsobilí k výkonu na základě posouzení zkoušejícího. Důvody nezpůsobilosti nebo odmítnutí radikální cystektomie by měly být prodiskutovány s pacientem v rámci informovaného souhlasu a měly by být zdokumentovány na příslušném formuláři kazuistiky. Faktory nezpůsobilosti pro radikální cystektomii zahrnují, ale nejsou omezeny na:

   -Pacienti mají kardiovaskulární onemocnění (např. nedávný akutní koronární syndrom, srdeční arytmie, srdeční selhání);

   -Pacienti trpí chronickou obstrukční plicní nemocí, která by podle ošetřujícího chirurga znemožňovala bezpečný chirurgický zákrok;

   -Pacienti podstoupili velké břišní a pánevní operace, které by podle ošetřujícího chirurga vylučovaly bezpečný chirurgický zákrok.

7. Pacienti, kteří mají výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici ECOG

8. Přiměřená funkce orgánů během období screeningu zahrnuje:

   -Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;

   -Hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/l;

   -trombocyty (PLT) ≥ 100 × 10^9/l;

   -ALT a AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5,0 × ULN pro subjekt s jaterními metastázami;

   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN;
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce
   • Všechny premenopauzální ženy a ženy do 12 měsíců po menopauze s negativním těhotenským testem v séru;
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
   • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu. Pacienti by měli počkat alespoň 1 týden na provedení výše uvedených testů, pokud dostali trombopoetin a/nebo faktor stimulující kolonie granulocytů.
9. Očekávaná doba přežití delší než 6 měsíců
10. Způsobilé pacientky ve fertilním věku (muži a ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (včetně nitroděložního tělíska, antikoncepce nebo kondomu pro ženy; kondomu nebo abstinence pro muže) se svými partnery před vstupem do studie, během studie a po dobu nejméně 180 dnů po ukončení léčby. Kromě toho by pacientky měly být nekojící.
11. Pacienti musí být o studii informováni před zkouškou a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou alergií nebo intolerancí na hodnocený přípravek, BCG nebo pomocné látky.
2. Pacienti, kteří mají svalově invazivní karcinom močového měchýře (T2-T4) potvrzen.
3. Pacienti, kteří mají současně extravezikální (tj. uretrální, ureter nebo ledvinová pánvička) neinvazivní svalově invazivní karcinom urotelu z přechodných buněk.
4. Pacienti, kteří mají v anamnéze vezikoureterální reflux.
5. Pacienti, kteří se nezotabili z reakcí toxicity spojených s předchozí protinádorovou terapií s výjimkou únavy a alopecie (kritéria stanovení: toxicita zůstává > stupeň 1 nebo se nevrátila na výchozí hodnoty).
6. Pacienti, kteří mají závažná nebo nekontrolovatelná srdeční onemocnění, která je třeba léčit, včetně:

1). pacienti se závažnými arytmiemi (komorové arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok druhého až třetího stupně atd.); 2). pacienti s anamnézou infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, angioplastiky nebo operace přemostění koronárních tepen během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku; 3). pacienti s třídou III nebo IV městnavého srdečního selhání klasifikovaného podle NYHA 4). korigovaný QTc interval je > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy (počítáno podle Fridericia vzorce) pomocí 12svodového EKG při screeningu.

7. Pacienti, kteří dostali intravezikální instilační terapii během 28 dnů před první dávkou (pacientům je povolena okamžitá chemoterapeutická instilace v minulosti a po současné elektrodesikaci); 8. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie, biologická léčba a bylinná léčba během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou.

9. Pacienti, kteří se účastnili jakékoli jiné klinické studie (kromě pacientů ve sledování celkového přežití) během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou.

10. Pacienti, kteří mají další malignitu, která měla progresi nebo vyžaduje aktivní léčbu v posledních 3 letech. Výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na, in situ rakovinu děložního čípku, povrchovou nebo neinvazivní rakovinu močového měchýře, bazaliom, in situ spinocelulární karcinom nebo gastrointestinální nádory omezené na slizniční vrstvu, které byly endoskopicky resekovány.

11. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.

12. Pacienti, kteří dostali jakoukoli živou/oslabenou vakcínu během 4 týdnů nebo krevní transfuzi během 2 týdnů před zařazením. 13. Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou radioterapii pánve (> 30 % plochy kostní dřeně).

14. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie.

15. Pacienti, kteří mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před plánovanou první dávkou. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se zadavatelem.

16. Pacienti, kteří mají závažné nebo špatně kontrolované onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

1. . aktivní tuberkulóza (s klinickými příznaky, nálezy fyzikálního vyšetření nebo rentgenovým nálezem aktivní tuberkulózy);
2. . infekce virem hepatitidy B (HBV) s pozitivní HBV DNA (>horní hranice detekčních hodnot v místě), infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (>horní mez detekčních hodnot v místě) a virem lidské imunodeficience (HIV) test pozitivní;
3. . nekontrolovaná hypertenze po léčbě (definovaná jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
4. . těžké a nekontrolovatelné plicní onemocnění (závažná infekční pneumonie, intersticiální plicní onemocnění atd.) (≥3. stupeň, CTCAE);
5. . nekontrolované všechny typy závažných infekcí (≥3. stupeň, CTCAE), včetně aktivních nebo refrakterních infekcí močových cest.
6. . ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek vyžadující drenáž před první terapií studovaným lékem.

17. Pacienti se známou anamnézou psychiatrické poruchy, zneužívání návykových látek, užívání drog a alkoholu, které by narušovalo schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.

18. Pacienti, kteří jsou podle názoru zkoušejícího nevhodní pro účast v této studii.