Badanie IAP0971 w skojarzeniu z Bacillus Calmette Guerin w leczeniu niemięśniowego inwazyjnego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody.
2. Pacjenci z NMIBC potwierdzonym cystoskopią, cytologią moczu i badaniem histopatologicznym w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, zaklasyfikowanym do grupy wysokiego ryzyka zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego wydanymi przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EAU). (wersja 2021)
3. Pacjenci z CIS muszą mieć CIS w próbce guza z ostatniej cystoskopii/TURBT.

4. U pacjentów z guzami brodawkowatymi (Ta i T1) należy wykonać pełne TURBT, charakteryzujące się:

   -Uzyskanie wizualnie całkowitej resekcji wszystkich guzów brodawkowatych (Ta i T1);

   -Dopuszczalny jest resztkowy CIS, dlatego nie kwalifikuje się do całkowitej resekcji przezcewkowej;

   • Ostatnią cystoskopię/TURBT należy wykonać w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

5. Pacjenci, którzy przed włączeniem do badania otrzymali leczenie wlewkami dopęcherzowymi BCG, które zakończyło się niepowodzeniem i nie kwalifikują się do radykalnej cystektomii lub nie decydują się na poddanie się temu zabiegowi.

   Niepowodzenie terapii BCG, w tym: guz oporny na BCG, guz nawracający BCG, guz niereagujący na BCG

6. Pacjenci, którzy nie zdecydowali się na radykalną cystektomię lub w ocenie badacza nie kwalifikują się do zabiegu. Przyczyny niekwalifikowania się lub odmowy radykalnej cystektomii należy omówić z pacjentką w ramach świadomej zgody i udokumentować w odpowiednim formularzu opisu przypadku. Czynniki niekwalifikujące się do radykalnej cystektomii obejmują między innymi:

   -Pacjenci cierpią na choroby układu krążenia (np. niedawno przebyty ostry zespół wieńcowy, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca);

   -Pacjenci cierpią na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, która według uznania chirurga prowadzącego uniemożliwia wykonanie bezpiecznego zabiegu chirurgicznego;

   -Pacjenci przeszli poważną operację jamy brzusznej i miednicy, która w opinii chirurga prowadzącego uniemożliwiała wykonanie bezpiecznego zabiegu chirurgicznego.

7. Pacjenci, których stan sprawności wynosi 0 lub 1 w skali sprawności ECOG

8. Prawidłowa czynność narządów w okresie badań przesiewowych obejmuje:

   -Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;

   -Hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L;

   -Płytki krwi (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

   -ALT i AST ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5,0 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby;

   • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5×GGN;
   • Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min według wzoru Cockcrofta Gaulta
   • Wszystkie kobiety w okresie przedmenopauzalnym oraz kobiety w ciągu 12 miesięcy od menopauzy z ujemnym wynikiem testu ciążowego w surowicy;
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
   • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe. Na wykonanie powyższych badań pacjenci powinni odczekać co najmniej 1 tydzień, jeśli otrzymywali trombopoetynę i (lub) czynnik stymulujący kolonię granulocytów.
9. Oczekiwany czas przeżycia ponad 6 miesięcy
10. Kwalifikujące się pacjentki w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (w tym wkładki wewnątrzmacicznej, środka antykoncepcyjnego lub prezerwatywy dla kobiet; prezerwatywy lub abstynencji dla mężczyzn) ze swoimi partnerami przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania oraz przez co najmniej 180 dni po zakończeniu leczenia. Ponadto pacjentki nie powinny karmić piersią.
11. Pacjenci muszą zostać poinformowani o badaniu przed rozpoczęciem badania i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których stwierdzono alergię lub nietolerancję na badany produkt, BCG lub substancje pomocnicze.
2. Potwierdzono obecność pacjentów z rakiem pęcherza moczowego naciekającym mięśnie (T2–T4).
3. Pacjenci ze współistniejącym pozapęcherzowym (tj. cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej) nieinwazyjnym dla mięśni rakiem przejściowokomórkowym nabłonka dróg moczowych.
4. Pacjenci, u których w przeszłości występował odpływ pęcherzowo-moczowodowy.
5. Pacjenci, którzy nie ustąpili po reakcjach toksyczności związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem zmęczenia i łysienia (kryteria ustalenia: toksyczność utrzymuje się > stopnia 1 lub nie powróciła do poziomu wyjściowego).
6. Pacjenci z ciężkimi lub niekontrolowanymi chorobami serca wymagającymi leczenia, w tym:

1). pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu (arytmie komorowe wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia itp.); 2). pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dławicą piersiową, plastyką naczyń lub operacją mostowania tętnic wieńcowych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego produktu w wywiadzie; 3). pacjenci z III lub IV klasą zastoinowej niewydolności serca sklasyfikowaną przez NYHA 4). skorygowany odstęp QTc wynosi > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet (obliczony według wzoru Fridericia) na podstawie 12-odprowadzeniowego EKG podczas badania przesiewowego.

7. Pacjenci, którzy otrzymali terapię wlewką dopęcherzową w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką (pacjenci mogą mieć natychmiastowe wkroplenie chemioterapeutyki w przeszłości i po bieżącej elektroosykacji); 8. Pacjenci, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową, taką jak chemioterapia, radioterapia, terapia celowana, immunoterapia, terapia biologiczna i ziołolecznictwo w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką.

9. Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym (z wyjątkiem pacjentów w okresie obserwacji całkowitego przeżycia) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką.

10. Pacjenci z dodatkowym nowotworem złośliwym, który uległ progresji lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki obejmują między innymi raka szyjki macicy in situ, powierzchownego lub nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego in situ lub nowotwory przewodu pokarmowego ograniczone do warstwy błony śluzowej, które zostały usunięte endoskopowo.

11. Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu litego.

12. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni lub transfuzję krwi w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. 13. Pacjenci, którzy otrzymali intensywną radioterapię na miednicę (> 30% powierzchni szpiku kostnego).

14. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia systemowego (tj. kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę terapii ogólnoustrojowej.

15. Pacjenci, u których zdiagnozowano niedobór odporności lub w okresie 7 dni przed planowaną pierwszą dawką otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może zostać zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem.

16. Pacjenci z poważną lub słabo kontrolowaną chorobą, w tym między innymi:

1. . aktywna gruźlica (z objawami klinicznymi, wynikami badania fizykalnego lub radiologiami aktywnej gruźlicy);
2. . zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim wynikiem DNA HBV (>górna granica wartości wykrywalności w ośrodku), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem HCV RNA (>górna granica wartości wykrywalności w ośrodku) i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) pozytywny wynik testu;
3. . niekontrolowane nadciśnienie po leczeniu (definiowane jako ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg);
4. . ciężka i niekontrolowana choroba płuc (ciężkie zakaźne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.) (≥stopnia 3. CTCAE);
5. . niekontrolowane wszystkie rodzaje poważnych zakażeń (≥stopnia 3, CTCAE), w tym czynne lub oporne na leczenie zakażenia dróg moczowych.
6. . wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu przed podaniem pierwszego badanego leku.

17. Pacjenci ze stwierdzoną historią zaburzeń psychicznych, nadużywania substancji psychoaktywnych, narkotyków i alkoholu, które zakłócałyby zdolność pacjenta do współpracy w ramach wymagań badania.

18. Pacjenci, którzy w opinii badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu.