Un estudio de IAP0971 en combinación con el bacilo de Calmette Guerin en el cáncer de vejiga no invasivo muscular de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes que tienen NMIBC confirmado mediante cistoscopia, citología de orina y examen histopatológico dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis, y están clasificados como de alto riesgo según la Guía de cáncer de vejiga no músculo invasivo emitida por la Asociación Europea de Urología (EAU) (versión 2021)
3. Los pacientes con CIS deben tener CIS en la muestra de tumor de la cistoscopia/TURBT más reciente.

4. A los pacientes que presentan tumores papilares (Ta y T1) se les debe haber realizado una RTUBT completa, caracterizada por:

   -Logro de una resección visualmente completa de todos los tumores papilares (Ta y T1);

   -El CIS residual, por lo que no es susceptible de resección transuretral completa, es aceptable;

   • La cistoscopia/TURBT más reciente debe haberse realizado dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.

5. Pacientes que recibieron y fracasaron la terapia de instilación intravesical de BCG antes de la inscripción y no son elegibles para una cistectomía radical o eligen no someterse al procedimiento.

   Fracaso del tratamiento con BCG, que incluye: tumor refractario a BCG, tumor recidivante con BCG, tumor que no responde a BCG

6. Pacientes que han elegido no someterse a la cistectomía radical o no son elegibles para el procedimiento a juicio del investigador. Los motivos por los que no es elegible o se rechaza la cistectomía radical deben discutirse con el paciente como parte del consentimiento informado y deben documentarse en el formulario de informe de caso correspondiente. Los factores de no elegibilidad para la cistectomía radical incluyen, entre otros:

   -Los pacientes tienen enfermedades cardiovasculares (p. ej., síndrome coronario agudo reciente, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca);

   -Los pacientes tienen enfermedad pulmonar obstructiva crónica que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante;

   -Los pacientes se han sometido a una cirugía abdominal y pélvica mayor que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante.

7. Pacientes que tienen un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.

8. La función adecuada de los órganos durante el período de detección incluye:

   -Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;

   -Hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L;

   -Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

   -ALT y AST ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5,0 × LSN para sujetos con metástasis hepáticas;

   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault
   • Todas las mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 12 meses posteriores a la menopausia con una prueba de embarazo en suero negativa;
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
   • Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Se debe esperar a los pacientes durante al menos 1 semana para realizar las pruebas anteriores si han recibido trombopoyetina y/o factor estimulante de colonias de granulocitos.
9. Tiempo de supervivencia esperado de más de 6 meses.
10. Los pacientes elegibles en edad fértil (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (incluido un dispositivo intrauterino, anticonceptivo o condón para las mujeres; condón o abstinencia para los hombres) con sus parejas antes del ingreso al estudio, durante el ensayo, y durante al menos 180 días después de finalizar el tratamiento. Además, las pacientes femeninas no deben estar amamantando.
11. Los pacientes deben ser informados del estudio antes del ensayo y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con alergia o intolerancia conocida al producto en investigación, BCG o excipientes.
2. Pacientes que tienen cáncer de vejiga con invasión muscular (T2-T4) confirmado.
3. Pacientes que tienen carcinoma de células transicionales del urotelio no músculo invasivo extravesical (es decir, uretral, uréter o pelvis renal) concurrente.
4. Pacientes que tengan antecedentes de reflujo vesicoureteral.
5. Pacientes que no se han recuperado de las reacciones de toxicidad asociadas con la terapia antitumoral previa, excepto fatiga y alopecia (criterios de determinación: la toxicidad permanece> Grado 1 o no ha regresado a los niveles iniciales).
6. Pacientes que tienen enfermedades cardíacas graves o incontrolables que necesitan tratamiento, incluyendo:

1). pacientes con arritmias graves (arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado, etc.); 2). pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia o cirugía de puente de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación; 3). pacientes con Clase III o IV de insuficiencia cardíaca congestiva clasificados por NYHA 4). El intervalo QTc corregido es > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres (calculado mediante la fórmula de Fridericia) mediante ECG de 12 derivaciones en el momento de la selección.

7. Pacientes que hayan recibido terapia de instilación intravesical dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (los pacientes pueden recibir instilación quimioterapéutica inmediata en el pasado y después de la electrodesecación actual); 8. Pacientes que hayan recibido terapia antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia biológica y medicina herbaria dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.

9. Pacientes que hayan participado en cualquier otro ensayo clínico (excepto pacientes en seguimiento de supervivencia general) dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.

10. Pacientes que tengan neoplasia maligna adicional que haya tenido progresión o requiera tratamiento activo en los últimos 3 años. Las excepciones incluyen, entre otras, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas in situ o tumores gastrointestinales confinados a la capa mucosa y que han sido resecados endoscópicamente.

11. Pacientes que hayan recibido un alotrasplante de células madre u órganos sólidos.

12.Pacientes que hayan recibido alguna vacuna viva/atenuada dentro de las 4 semanas o transfusión de sangre dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. 13. Pacientes que hayan recibido radioterapia extensa en la pelvis (> 30% del área de la médula ósea).

14. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido terapia sistémica en los últimos 2 años (es decir, con uso de corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.

15. Pacientes que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis planificada. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el patrocinador.

16. Pacientes que padecen una enfermedad grave o mal controlada, que incluye, entre otros:

1. . tuberculosis activa (con signos clínicos, hallazgos del examen físico o hallazgos radiográficos de tuberculosis activa);
2. . Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB positivo (> límite superior de los valores de detección en el sitio), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC positivo (> límite superior de los valores de detección en el sitio) y virus de la inmunodeficiencia humana. (VIH) positivo;
3. . hipertensión no controlada después del tratamiento (definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
4. . enfermedad pulmonar grave e incontrolable (neumonía infecciosa grave, enfermedad pulmonar intersticial, etc.) (≥Grado 3, CTCAE);
5. . todo tipo de infecciones graves no controladas (≥Grado 3, CTCAE), incluidas infecciones del tracto urinario activas o refractarias.
6. . ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que requiera drenaje antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio.

17. Pacientes con antecedentes conocidos de trastorno psiquiátrico, abuso de sustancias, uso de drogas y alcohol que interferirían con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del ensayo.

18. Pacientes que no son apropiados para participar en este ensayo en opinión del investigador.