Исследование IAP0971 в сочетании с Bacillus Calmette Guerin при немышечном инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на день подписания формы информированного согласия.
2. Пациенты, у которых НМИРМЖ подтвержден цистоскопией, цитологическим исследованием мочи и гистопатологическим исследованием в течение 12 недель до первой дозы и классифицируется как высокий риск в соответствии с Руководством по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря, выпущенным Европейской ассоциацией урологов (EAU). (версия 2021 г.)
3. Пациенты с CIS должны иметь CIS в образце опухоли, полученном при последней цистоскопии/ТУРБТ.

4. Пациентам с папиллярными опухолями (Та и Т1) должна быть выполнена полная ТУР, характеризующаяся:

   -Достижение визуально полной резекции всех папиллярных опухолей (Та и Т1);

   -Допускается остаточный CIS, поэтому не поддающийся полной трансуретральной резекции;

   • Самая последняя цистоскопия/ТУРБТ должна быть проведена в течение 12 недель до введения первой дозы.

5. Пациенты, которые до включения в исследование прошли внутрипузырную инстилляцию БЦЖ и потерпели неудачу и не имеют права на радикальную цистэктомию или решили не проходить процедуру.

   Неэффективность терапии БЦЖ, включая: рефрактерную к БЦЖ опухоль, рецидивирующую опухоль БЦЖ, опухоль, не отвечающую на БЦЖ.

6. Пациенты, которые решили не подвергаться радикальной цистэктомии или не имеют права на эту процедуру по решению исследователя. Причины неприемлемости или отказа от радикальной цистэктомии следует обсудить с пациентом в рамках информированного согласия и зафиксировать в соответствующей форме истории болезни. Факторы, не допускающие радикальной цистэктомии, включают, помимо прочего:

   -У пациентов есть сердечно-сосудистые заболевания (например, недавний острый коронарный синдром, сердечные аритмии, сердечная недостаточность);

   -У пациентов имеется хроническая обструктивная болезнь легких, которая исключает проведение безопасной хирургической процедуры по решению лечащего хирурга;

   -Пациенты перенесли обширную операцию на брюшной полости и тазе, которая по определению лечащего хирурга может помешать безопасной хирургической процедуре.

7. Пациенты, имеющие статус работоспособности 0 или 1 по шкале работоспособности ECOG.

8. Адекватная функция органов в период скрининга включает:

   -Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л;

   -Гемоглобин (Hgb) ≥ 80 г/л;

   -Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 100 × 10^9/л;

   -АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5,0 × ВГН для субъектов с метастазами в печени;

   • Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5×ULN;
   • Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
   • Все женщины в пременопаузе и женщины в течение 12 месяцев после менопаузы с отрицательным сывороточным тестом на беременность;
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
   • Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию. Пациентам следует подождать не менее 1 недели для проведения вышеуказанных тестов, если они получали тромбопоэтин и/или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
9. Ожидаемое время выживания более 6 месяцев.
10. Подходящие пациенты детородного возраста (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежный метод контрацепции (включая внутриматочную спираль, противозачаточные средства или презерватив для женщин; презерватив или воздержание для мужчин) со своими партнерами до включения в исследование, во время исследования и в течение как минимум 180 дней после завершения лечения. Кроме того, пациентки женского пола не должны быть кормящими.
11. Пациенты должны быть проинформированы об исследовании до начала исследования и добровольно подписать форму письменного информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Пациенты, у которых установлена ​​аллергия или непереносимость исследуемого продукта, БЦЖ или вспомогательных веществ.
2. Пациенты с подтвержденным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (Т2-Т4).
3. Пациенты с сопутствующей экстравезикальной (т.е. уретральной, мочеточниковой или почечной лоханкой) немышечно-инвазивной переходно-клеточной карциномой уротелия.
4. Пациенты, имеющие в анамнезе пузырно-мочеточниковый рефлюкс.
5. Пациенты, у которых не выздоровели реакции токсичности, связанные с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением утомляемости и алопеции (критерии определения: токсичность сохраняется > 1 степени или не вернулась к исходному уровню).
6. Пациенты с тяжелыми или неконтролируемыми заболеваниями сердца, требующими лечения, в том числе:

1). пациенты с тяжелыми нарушениями ритма (желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени и др.); 2). пациенты, перенесшие в анамнезе инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, ангиопластику или операцию по перемыканию коронарной артерии в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого продукта; 3). пациенты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса по классификации NYHA 4). Корректированный интервал QTc составляет > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин (рассчитывается по формуле Фридериции) по данным ЭКГ в 12 отведениях при скрининге.

7. Пациенты, получившие внутрипузырную инстилляционную терапию в течение 28 дней до введения первой дозы (пациентам разрешено проведение немедленных химиотерапевтических инстилляций в прошлом и после текущей электродесикации); 8. Пациенты, получавшие противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия, биологическая терапия и фитотерапия, в течение 28 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы.

9. Пациенты, принимавшие участие в любом другом клиническом исследовании (за исключением пациентов, находящихся под наблюдением за общую выживаемость) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы.

10. Пациенты с дополнительными злокачественными новообразованиями, которые прогрессировали или требуют активного лечения в течение последних 3 лет. Исключения включают, помимо прочего, рак шейки матки in situ, поверхностный или неинвазивный рак мочевого пузыря, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак in situ или опухоли желудочно-кишечного тракта, ограниченные слоем слизистой оболочки и подвергшиеся эндоскопической резекции.

11. Пациенты, перенесшие трансплантацию аллогенных стволовых клеток или твердых органов.

12. Пациенты, получившие любую живую/аттенуированную вакцину в течение 4 недель или переливание крови в течение 2 недель до включения в исследование. 13. Пациенты, получившие обширную лучевую терапию таза (> 30% площади костного мозга).

14. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым потребовалась системная терапия в течение последних 2 лет (т.е. с применением кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системной терапии.

15. Пациенты, у которых диагностирован иммунодефицит или которые получают системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до запланированной первой дозы. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со спонсором.

16. Пациенты с серьезными или плохо контролируемыми заболеваниями, включая, помимо прочего:

1. . активный туберкулез (с клиническими признаками, данными физикального обследования или рентгенологическими признаками активного туберкулеза);
2. . инфекция вирусом гепатита B (HBV) с положительным результатом ДНК HBV (>верхний предел значений обнаружения в учреждении), инфекция вирусом гепатита C (HCV) с положительным результатом РНК HCV (>верхний предел значений обнаружения в учреждении) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) тест положительный;
3. . неконтролируемая гипертензия после лечения (определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.);
4. . тяжелое и неконтролируемое заболевание легких (тяжелая инфекционная пневмония, интерстициальное заболевание легких и т. д.) (≥3 степени по CTCAE);
5. . неконтролируемые все виды серьезных инфекций (≥3 степени, CTCAE), включая активные или рефрактерные инфекции мочевыводящих путей.
6. . асцит, плевральный выпот или перикардиальный выпот, требующий дренирования перед началом терапии первым исследуемым препаратом.

17. Пациенты с известными психическими расстройствами в анамнезе, злоупотреблением психоактивными веществами, наркотиками и алкоголем, которые могут помешать субъекту выполнять требования исследования.

18. Пациенты, которые по мнению исследователя не подходят для участия в данном исследовании.