Une étude de l'IAP0971 en association avec le Bacillus Calmette Guerin dans le cancer de la vessie invasif non musculaire à haut risque

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au jour de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Patients présentant un NMIBC confirmé par cystoscopie, cytologie urinaire et examen histopathologique dans les 12 semaines précédant la première dose, et classé comme à haut risque selon les lignes directrices sur le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire publiées par l'Association européenne d'urologie (EAU). (version 2021)
3. Les patients CIS doivent avoir un CIS sur l'échantillon de tumeur provenant de la cystoscopie/TURBT la plus récente.

4. Chez les patients présentant des tumeurs papillaires (Ta et T1), une RTUV complète doit avoir été réalisée, caractérisée par :

   -Réalisation d'une résection visuellement complète de toutes les tumeurs papillaires (Ta et T1) ;

   -Le CIS résiduel, donc non susceptible d'une résection transurétrale complète, est acceptable ;

   • La cystoscopie/TURBT la plus récente doit avoir été réalisée dans les 12 semaines précédant la première dose.

5. Patients qui ont reçu et échoué au traitement par instillation intravésicale de BCG avant l'inscription et ne sont pas éligibles à une cystectomie radicale ou choisissent de ne pas subir la procédure.

   Échec du traitement par le BCG, notamment : tumeur réfractaire au BCG, tumeur récidivante au BCG, tumeur insensible au BCG

6. Les patients qui ont choisi de ne pas subir la cystectomie radicale ou qui ne sont pas éligibles à la procédure selon le jugement de l'investigateur. Les raisons d'inéligibilité ou de refus d'une cystectomie radicale doivent être discutées avec le patient dans le cadre du consentement éclairé et doivent être documentées sur le formulaire de rapport de cas approprié. Les facteurs d'inéligibilité à la cystectomie radicale comprennent, sans s'y limiter :

   -Les patients souffrent d'une maladie cardiovasculaire (par exemple, syndrome coronarien aigu récent, arythmies cardiaques, insuffisance cardiaque) ;

   -Les patients souffrent d'une maladie pulmonaire obstructive chronique qui empêcherait une intervention chirurgicale sûre, telle que déterminée par le chirurgien traitant ;

   -Les patients ont subi une intervention chirurgicale abdominale et pelvienne majeure qui empêcherait une intervention chirurgicale sûre, telle que déterminée par le chirurgien traitant.

7. Patients ayant un indice de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG

8. Le fonctionnement adéquat des organes pendant la période de dépistage comprend :

   -Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;

   -Hémoglobine (Hgb) ≥ 80 g/L ;

   -Plaquettes (PLT) ≥ 100 × 10^9/L ;

   -ALT et AST ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5,0 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ;

   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ;
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule Cockcroft Gault
   • Toutes les femmes préménopausées et les femmes dans les 12 mois suivant la ménopause avec un test de grossesse sérique négatif ;
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
   • Temps de Quick (PT) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant. Les patients doivent attendre au moins 1 semaine pour effectuer les tests ci-dessus s'ils ont reçu de la thrombopoïétine et/ou du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
9. Durée de survie attendue de plus de 6 mois
10. Les patientes éligibles en âge de procréer (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception fiable (y compris un dispositif intra-utérin, un contraceptif ou un préservatif pour les femmes ; un préservatif ou l'abstinence pour les hommes) avec leurs partenaires avant l'entrée à l'étude, pendant l'essai, et pendant au moins 180 jours après la fin du traitement. De plus, les patientes ne doivent pas allaiter.
11. Les patients doivent être informés de l'étude avant l'essai et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une allergie ou une intolérance connue au produit expérimental, au BCG ou aux excipients.
2. Patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire (T2-T4) confirmé.
3. Patients présentant un carcinome à cellules transitionnelles extra-vésical (c'est-à-dire urétral, uretère ou bassin rénal) concomitant non invasif sur le plan musculaire de l'urothélium.
4. Patients ayant des antécédents de reflux vésico-urétéral.
5. Patients qui ne se sont pas remis des réactions toxiques associées à un traitement antitumoral antérieur, à l'exception de la fatigue et de l'alopécie (critères de détermination : la toxicité reste > Grade 1 ou n'est pas revenue aux niveaux de base).
6. Patients souffrant de maladies cardiaques graves ou incontrôlables qui doivent être traitées, notamment :

1). les patients présentant des arythmies sévères (arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième au troisième degré, etc.) ; 2). patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'angioplastie ou de chirurgie de pontage de l'artère coronaire dans les 6 mois précédant la première dose du produit expérimental ; 3). patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV classée par NYHA 4). l'intervalle QTc corrigé est > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes (calculé par la formule de Fridericia) par ECG à 12 dérivations lors du dépistage.

7.Patients qui ont reçu un traitement par instillation intravésicale dans les 28 jours précédant la première dose (les patients sont autorisés à recevoir une instillation chimiothérapeutique immédiate dans le passé et après l'électrodesiccation actuelle) ; 8.Patients qui ont reçu un traitement antitumoral tel qu'une chimiothérapie, une radiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, thérapie biologique et phytothérapie dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant la première dose.

9.Patients ayant participé à tout autre essai clinique (à l'exception des patients lors du suivi de survie globale) dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant la première dose.

10.Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire qui a progressé ou nécessite un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent, sans s'y limiter, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer de la vessie superficiel ou non invasif, le carcinome basocellulaire, le carcinome épidermoïde in situ ou les tumeurs gastro-intestinales confinées à la couche muqueuse et qui ont été réséquées par endoscopie.

11.Patients ayant reçu une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.

12.Patients qui ont reçu un vaccin vivant/atténué dans les 4 semaines ou une transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant l'inscription. 13. Patients ayant reçu une radiothérapie approfondie du bassin (> 30 % de la surface de la moelle osseuse).

14.Patients atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

15.Patients ayant un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose prévue. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation du promoteur.

16.Patients atteints d'une maladie grave ou mal contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

1. . tuberculose active (avec signes cliniques, résultats de l'examen physique ou résultats radiographiques d'une tuberculose active) ;
2. . infection par le virus de l'hépatite B (VHB) avec ADN du VHB positif (> limite supérieure des valeurs de détection dans le site), infection par le virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC positif (> limite supérieure des valeurs de détection dans le site) et virus de l'immunodéficience humaine (VIH) test positif ;
3. . hypertension non contrôlée après traitement (définie comme une pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ;
4. . maladie pulmonaire grave et incontrôlable (pneumonie infectieuse sévère, maladie pulmonaire interstitielle, etc.) (≥Grade 3, CTCAE) ;
5. . incontrôlés tous les types d'infections graves (≥Grade 3, CTCAE), y compris les infections des voies urinaires actives ou réfractaires.
6. . ascite, épanchement pleural ou épanchement péricardique nécessitant un drainage avant le premier traitement médicamenteux à l'étude.

17.Patients ayant des antécédents connus de troubles psychiatriques, de toxicomanie, de consommation de drogues et d'alcool qui interféreraient avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'essai.

18.Patients inappropriés pour participer à cet essai de l'avis de l'investigateur.