Um estudo de IAP0971 em combinação com Bacillus Calmette Guerin em câncer de bexiga invasivo não muscular de alto risco

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Pacientes com NMIBC confirmado por cistoscopia, citologia urinária e exame histopatológico dentro de 12 semanas antes da primeira dose, e é classificado como de alto risco de acordo com a Diretriz de Câncer de Bexiga Invasivo Não Muscular emitida pela Associação Europeia de Urologia (EAU) (versão 2021)
3. Os pacientes com CIS devem ter CIS na amostra de tumor da cistoscopia/RTU mais recente.

4. Pacientes que apresentam tumores papilares (Ta e T1), deve ter sido realizada RTU completa, caracterizada por:

   -Obtenção de ressecção visualmente completa de todos os tumores papilares (Ta e T1);

   -CIS residual, portanto não passível de ressecção transuretral completa, é aceitável;

   • A cistoscopia/RTU mais recente deve ter sido realizada 12 semanas antes da primeira dose.

5. Pacientes que receberam e falharam na terapia de instilação intravesical de BCG antes da inscrição e são inelegíveis para cistectomia radical ou optam por não se submeter ao procedimento.

   Falha da terapia com BCG, incluindo: tumor refratário ao BCG, tumor recidivante do BCG, tumor que não responde ao BCG

6. Pacientes que optaram por não se submeter à cistectomia radical ou são inelegíveis para o procedimento a critério do investigador. As razões para a inelegibilidade ou recusa da cistectomia radical devem ser discutidas com o paciente como parte do consentimento informado e devem ser documentadas no formulário de relato de caso apropriado. Os fatores de inelegibilidade para cistectomia radical incluem, mas não estão limitados a:

   -Os pacientes têm doenças cardiovasculares (por exemplo, síndrome coronariana aguda recente, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca);

   -Os pacientes apresentam doença pulmonar obstrutiva crônica que impediria um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável pelo tratamento;

   -Os pacientes foram submetidos a grandes cirurgias abdominais e pélvicas que impediriam um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável pelo tratamento.

7. Pacientes com status de desempenho 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG

8. A função adequada dos órgãos durante o período de triagem inclui:

   -Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;

   -Hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L;

   -Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

   -ALT e AST ≤ 2,5 × ULN, ou ≤ 5,0 × ULN para indivíduo com metástases hepáticas;

   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN;
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault
   • Todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 12 meses da menopausa com teste sérico de gravidez negativo;
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
   • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante. Os pacientes devem esperar pelo menos 1 semana para fazer os testes acima se tiverem recebido trombopoietina e/ou fator estimulador de colônias de granulócitos.
9. Tempo de sobrevivência esperado de mais de 6 meses
10. Pacientes elegíveis com potencial para engravidar (homens e mulheres) devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (incluindo dispositivo intrauterino, contraceptivo ou preservativo para mulheres; preservativo ou abstinência para homens) com seus parceiros antes da entrada no estudo, durante o estudo, e por pelo menos 180 dias após o término do tratamento. Além disso, as pacientes do sexo feminino não devem amamentar.
11. Os pacientes devem ser informados do estudo antes do ensaio e assinar voluntariamente um termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com alergia ou intolerância conhecida ao produto sob investigação, BCG ou excipientes.
2. Pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (T2-T4) confirmados.
3. Pacientes com carcinoma de células transicionais não invasivo muscular do urotélio extra-vesical concomitante (ou seja, uretral, ureter ou pelve renal).
4. Pacientes com histórico de refluxo vesicoureteral.
5. Pacientes que não se recuperaram de reações de toxicidade associadas à terapia antitumoral anterior, exceto fadiga e alopecia (critérios de determinação: a toxicidade permanece > Grau 1 ou não retornou aos níveis basais).
6. Pacientes com doenças cardíacas graves ou incontroláveis ​​que precisam ser tratadas, incluindo:

1). pacientes com arritmias graves (arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de segundo a terceiro grau, etc.); 2). pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia ou cirurgia de ponte da artéria coronária nos 6 meses anteriores à primeira dose do produto sob investigação; 3). pacientes com classe III ou IV de insuficiência cardíaca congestiva classificada pela NYHA 4). O intervalo QTc corrigido é > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres (calculado pela fórmula de Fridericia) pelo ECG de 12 derivações na triagem.

7. Pacientes que receberam terapia de instilação intravesical nos 28 dias anteriores à primeira dose (os pacientes podem receber instilação quimioterápica imediata no passado e após a eletrodissecação atual); 8. Pacientes que receberam terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia biológica e fitoterapia dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose.

9. Pacientes que participaram de qualquer outro ensaio clínico (exceto para pacientes em acompanhamento de sobrevida global) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose.

10. Pacientes com malignidade adicional que tiveram progressão ou requerem tratamento ativo nos últimos 3 anos. As exceções incluem, mas não estão limitadas a, câncer cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou não invasivo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular in situ ou tumores gastrointestinais confinados à camada mucosa e que foram ressecados endoscopicamente.

11. Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos.

12. Pacientes que receberam qualquer vacina viva/atenuada nas 4 semanas ou transfusão de sangue nas 2 semanas anteriores à inscrição. 13. Pacientes que receberam radioterapia extensa na pelve (> 30% da área da medula óssea).

14. Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de terapia sistêmica nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.

15. Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou que estão recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose planejada. O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta ao patrocinador.

16. Pacientes com doença grave ou mal controlada, incluindo, mas não se limitando a:

1. . tuberculose ativa (com sinais clínicos, achados de exame físico ou achados radiográficos de tuberculose ativa);
2. . infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com DNA do HBV positivo (> limite superior dos valores de detecção no local), infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) com RNA do HCV positivo (> limite superior dos valores de detecção no local) e vírus da imunodeficiência humana (HIV) teste positivo;
3. . hipertensão não controlada após tratamento (definida como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
4. . doença pulmonar grave e incontrolável (pneumonia infecciosa grave, doença pulmonar intersticial, etc.) (≥Grau 3, CTCAE);
5. . todos os tipos de infecções graves não controladas (≥Grau 3, CTCAE), incluindo infecções ativas ou refratárias do trato urinário.
6. . ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico que requer drenagem antes da primeira terapia medicamentosa do estudo.

17.Pacientes com histórico conhecido de transtorno psiquiátrico, abuso de substâncias, uso de drogas e álcool que interfeririam na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do ensaio.

18.Pacientes que são inadequados para participação neste estudo na opinião do investigador.