卵巢功能丧失的心脏代谢后果 (LILAC)
2024年6月18日 更新者：University of Colorado, Denver
更年期过渡与动脉健康状况下降和胃部脂肪储存体重增加的风险增加有关，这可能会增加患心脏病的风险。
这项研究的目的是研究更年期雌激素的减少如何改变动脉健康和脂肪增加，以及女性随着年龄增长患疾病的风险。
这项研究的第一个目标是确定绝经前女性的短期和长期低雌激素水平是否会降低动脉功能，以及这是否与胃部脂肪增加有关。
第二个目标将确定动脉健康和身体脂肪的变化是否与分解色氨酸这一重要氨基酸的途径的变化有关。
该途径被认为在调节衰老过程中发挥作用。
因此，研究人员将确定雌激素水平较低的胃部动脉健康状况下降和体脂增加是否与血液、血管细胞和脂肪组织中这条通路的变化有关。
由于绝经前女性的雌激素水平会波动，研究人员将使用控制雌激素水平的方法（干预）来实现这些目标。
研究人员将使用通常用于治疗子宫内膜异位症或子宫肌瘤的药物来降低雌激素水平，并使用雌激素贴片来增加某些女性的雌激素水平。
有些女性会接受不含雌激素的贴剂（称为安慰剂贴剂）。
干预期为20周。
这项研究将为我们提供关于更年期低雌激素如何影响动脉健康和脂肪增加雌激素的新知识。
研究概览
详细说明
由于危险因素（例如体脂增加）和血管健康的不利变化（与激素环境的变化有关），更年期会加速心血管疾病（CVD）的风险。 研究人员发现，在更年期过渡期间，血管健康指标逐渐恶化，这与氧化应激的增加有关。 氧化应激介导的血管功能障碍与雌激素的丧失有关。 更年期雌激素的流失也会导致体脂百分比增加，特别是在腹部区域。 然而，尚不清楚腹部脂肪的增加是否会随着雌激素的减少而导致血管功能障碍恶化。 因此，项目 1 的目标 1 将研究腹部肥胖增加对雌激素缺乏对女性血管功能的直接影响的影响。 与 SCORE 项目 2 和 3 合作，目标 2 和探索性目标将调查腹部脂肪增加和血管功能障碍的根本原因。 越来越多的证据表明，色氨酸-犬尿氨酸 (TRP-KYN) 通路与血管功能、身体脂肪和衰老过程的调节因子有关。 TRP 是一种必需氨基酸，可代谢为 KYN 和各种代谢物。 KYN 及其一些分解产物与身体脂肪增加和血管功能受损有关。 目前尚不清楚雌激素是否调节该途径。 因此，目标 2 和探索性目标将调查 TRP-KYN 通路是否因雌激素的丧失而失调，以及这是否与腹部脂肪增加和内皮功能受损有关。
项目 1 的目标将通过对绝经前妇女进行一项干预试验来实现，这些妇女被随机分配到低雌激素条件（促性腺激素释放激素拮抗剂 GnRHant 加上安慰剂贴片）或高雌激素条件（GnRHant 加上雌激素贴片），以隔离雌激素的作用。 女性每天都会佩戴贴片，每周更换一次。 在第 9 周和第 17 周，女性将接受 5 毫克醋酸甲羟孕酮 (MPA)，持续 12 天，以预防子宫内膜增生。 除非另有说明，否则将在干预前以及干预后 2 周和 20 周评估结果。 所有女性都将继续进行干预，直到测试完成。 最初，对这项研究感兴趣的女性将接受电话或电子邮件筛选，以评估资格的可能性。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
100
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Kerrie Moreau, PhD
- 电话号码：303-724-1914
- 邮箱：kerrie.moreau@cuanschutz.edu
研究联系人备份
- 姓名：Claire Cox, BA
- 电话号码：303-724-1396
- 邮箱：claire.cox@cuanschutz.edu
学习地点
-
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Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- 招聘中
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
接触：
- Kerrie L Moreau, PhD
- 电话号码：303-724-1914
- 邮箱：kerrie.moreau@ucdenver.edu
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
- 年龄标准20-45岁：研究人员正在确定卵巢抑制对绝经前女性肥胖和血管的影响；
- 绝经前定义为月经周期功能正常，定义为上一年错过的周期不超过 1 个：月经不规则或错过的月经周期可能表明女性无排卵和/或围绝经期；
- 未怀孕或计划怀孕；
- 最近 3 个月没有哺乳；
- 在月经周期第 1-10 天测量血清 FSH <10 IU/L：确保女性处于绝经前而非围绝经期；
- 过去 3 个月内未服用激素避孕药；
- 久坐或休闲活动（每周少于 2 天的剧烈运动）；
- 不使用可能影响血管功能的药物（即抗高血压药、降脂药、血液稀释剂）；
- 在参加研究之前 4 周内未使用抗氧化剂补充剂或慢性 NSAIDs 或愿意停用它们；
排除标准：
- 糖尿病或空腹血糖 >126 mg/dL；
- 体重指数（BMI）>35 kg/m2；
- 近3个月体重变化>5公斤；
- 过去3个月内使用过糖皮质激素（吸入、口服、外用）或影响糖皮质激素代谢的药物（例如酮康唑）；
- 过量饮酒，根据自我报告定义为每周饮酒超过 14 杯；
- 已知对研究药物过敏；
- 抑郁症状，定义为 CES-D 评分 >16；
- 静息血压>150/90 mmHg；
- 先前存在或活动性心脏、肾脏或肝脏疾病：这些疾病或病症的过去或当前病史；
- 活动性或慢性感染：与活动性或慢性感染相关的炎症损害血管功能；
- 甲状腺功能障碍，定义为超敏感 TSH <0.5 或 >5.0 mU/L；在 PCP 进行后续评估并开始或调整甲状腺激素替代治疗后，TSH 值异常的志愿者将被重新考虑参与研究；
- 过去 12 个月内吸烟或使用烟草；
- 严重低骨量或骨质疏松症，定义为髋部或腰椎 T 值 <-2.0：安全原因，随机分配到卵巢抑制加安慰剂组的女性可能会因雌激素抑制而出现骨矿物质密度下降；
- 静脉血栓栓塞事件（VTE）史：安全原因，雌二醇治疗会增加VTE风险；
- 乳腺癌或其他雌激素依赖性肿瘤病史：禁忌雌二醇治疗；
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：地加瑞克加透皮安慰剂
基线和第 10 周：皮下注射 80 毫克醋酸地加瑞克加安慰剂透皮贴剂（每周涂抹两次）
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首次进行妊娠试验后，临床医生将给女性皮下注射 80 毫克醋酸地加瑞克（20 毫克/毫升；Ferring Pharmaceuticals Inc，Parsippany，NJ）。
第 10 周时将进行第二次注射。
通过让参与者在临床和转化研究中心（CTRC）接受注射来确保对干预措施的遵守，所有研究访问都将在那里进行。
其他名称：
治疗将以双盲方式每周进行一次透皮贴剂（安慰剂无效）。
将通过让参与者保留跟踪补丁使用情况的日志来监控对干预的遵守情况。
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实验性的：地加瑞克加透皮雌二醇
基线和第 10 周：皮下注射 80 毫克醋酸地加瑞克加 0.075 毫克雌二醇透皮贴剂（每周涂抹两次）
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首次进行妊娠试验后，临床医生将给女性皮下注射 80 毫克醋酸地加瑞克（20 毫克/毫升；Ferring Pharmaceuticals Inc，Parsippany，NJ）。
第 10 周时将进行第二次注射。
通过让参与者在临床和转化研究中心（CTRC）接受注射来确保对干预措施的遵守，所有研究访问都将在那里进行。
其他名称：
治疗将以双盲方式每周一次透皮贴剂（0.075 毫克）。
该雌二醇剂量将血清雌二醇增加至约 90 pg/mL。
将通过让参与者保留跟踪补丁使用情况的日志来监控对干预的遵守情况。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肱动脉血流介导的扩张（FMD）
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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肱动脉 FMD 的超声测量将在早上空腹条件下进行，并根据指南进行分析（血管分析工具 5.5.1）。
基线 FMD 将在月经周期的早期卵泡期进行评估。
在进行 FMD 之前将测量血压。
为了确认干预措施的内皮特异性效果，研究人员还将测量舌下含服硝酸甘油（0.4 mg）的肱动脉扩张等内皮依赖性扩张。
所有超声图像都将按编号进行编码，并且对分组分配不知情。
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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内脏脂肪面积（VFA）
大体时间：基线和 20 周时
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参与者将接受腹部 CT 扫描，以评估 VFA 和皮下脂肪面积 (SFA)。
轴向 CT 图像将在 120 kVp（千伏峰值）、200-300 maS 和 10mm 切片厚度下通过 L2-L3 椎间盘间隙中心获得。
科罗拉多大学成像研究中心 (CU-RIC) 将使用交互式数据语言软件（ITT Visualization Solutions，科罗拉多州博尔德）以盲法方式分析数字图像。
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基线和 20 周时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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皮下脂肪面积
大体时间：基线和 20 周时
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参与者将接受腹部 CT 扫描，以评估 VFA 和皮下脂肪面积 (SFA)。
轴向 CT 图像将通过 L2-L3 椎间盘间隙的中心以 120 kVp、200-300 maS 和 10mm 切片厚度获得。
科罗拉多大学成像研究中心 (CU-RIC) 将使用交互式数据语言软件（ITT Visualization Solutions，科罗拉多州博尔德）以盲法方式分析数字图像。
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基线和 20 周时
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色氨酸-犬尿氨酸代谢物
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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机械结果。
将使用 CU-AMC 代谢组学核心的基于靶向质谱的高通量代谢组学平台对血浆、脂肪组织、脂肪细胞和 HAEC（人主动脉内皮细胞）中的 TRP-KYN 代谢进行分析（参见 D'Alessandro 博士） - LOS)。114-116 将根据既定方案使用 5:3:2 甲醇:乙腈:水提取代谢物。117
提取物将通过离心、干燥、重悬于 0.1% 甲酸中进行澄清、随机化，并在与 Q Exactive 质谱仪 (Thermo) 联用的 Vanquish UHPLC 上获取数据，如前所述。 118
TRP-KYN 通路特征将使用 Maven（普林斯顿大学）结合 KEGG 数据库和已建立的内部化合物库进行注释和峰集成。
核心协助数据分析和解释。
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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身体成分 - 质量
大体时间：基线和 20 周时
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DXA（双能 X 射线吸收测定法）测量总脂肪量和局部脂肪量以及去脂体重（以千克为单位）以进行筛查
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基线和 20 周时
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身体成分——骨骼
大体时间：基线和 20 周时
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用于筛查的骨密度 DXA（双能 X 射线吸收测定法）测量
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基线和 20 周时
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氧化型低密度脂蛋白
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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氧化应激生物标志物；使用 ELISA 平板测定进行测量
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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总抗氧化状态
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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反映人体血浆整体抗氧化能力的抗氧化标记物，使用 Randox Laboratories 酶试剂盒测量
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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促炎细胞因子
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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血液中细胞因子多重检测
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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血脂和脂蛋白
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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描述性变量；总胆固醇 (C)、低密度脂蛋白-C、甘油三酯和高密度脂蛋白-C（以 mg/dL 为单位）将使用酶法/比色法测定
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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血糖
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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描述性变量；将通过酶紫外测试进行测量
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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胰岛素
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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描述性变量；将通过放射免疫测定法进行测量
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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脂肪因子
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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脂联素和瘦素将通过放射免疫测定法进行测量
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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身体活动水平
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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使用 ActivPal 在每个时间点评估 7 天的体力活动
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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内皮细胞蛋白测量
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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机械结果。
使用 2 根无菌 J 线通过静脉导管推进和缩回，从肘前静脉收集内皮细胞。
细胞将被处理并冷冻在载玻片上，以便使用显微镜评估各种蛋白质，包括 TRP-KYN 途径中的酶（IDO、KAT1、KMO）、NADPH 氧化酶、NFkB、eNOS 和其他蛋白质。
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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离体血清暴露研究
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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机制探索结果。
来自 3 位不同女性供体 (Lonza) 的人主动脉内皮细胞将在标准培养条件（37°C、20% O2、5% CO2、湿润）下进行培养，并采用如下所述的不同实验条件。
培养后，细胞将用荧光探针 DAF-FM 二乙酸盐染色（以检测 NO），并在添加 200μl 之前和之后 5 分钟成像。
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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脑血管功能
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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静息状态下大脑中动脉的经颅多普勒及对高碳酸血症的反应
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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动脉僵硬
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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使用脉搏波速度确定，脉搏波速度测量颈动脉中检测到脉搏与股动脉中检测到脉搏之间的时间延迟
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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颈动脉僵硬
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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颈动脉超声检查
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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血压
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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坐位收缩压和舒张压
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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自我报告的睡眠质量
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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匹兹堡睡眠质量指数（问卷），总分范围在0到21之间，总分越高表明睡眠质量越差
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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认知功能
大体时间：基线以及第 2 周和第 20 周时
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NIH 工具箱认知测试电池
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基线以及第 2 周和第 20 周时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Kerrie Moreau, PhD、University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2024年6月1日
初级完成 (估计的)
2028年5月31日
研究完成 (估计的)
2028年8月31日
研究注册日期
首次提交
2024年2月7日
首先提交符合 QC 标准的
2024年2月14日
首次发布 (实际的)
2024年2月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年6月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年6月18日
最后验证
2024年6月1日
更多信息
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