卵巣機能喪失による心臓代謝への影響 (LILAC)
調査の概要
詳細な説明
更年期障害は、ホルモン環境の変化に関連した危険因子(体脂肪の増加など)や血管の健康状態の悪影響により、心血管疾患(CVD)のリスクを加速させます。 研究者らは、酸化ストレスの増加に関連して、血管の健康状態の測定値が閉経期移行期間中に徐々に悪化することを示した。 酸化ストレス媒介の血管機能不全は、エストロゲンの損失に関連していました。 閉経に伴うエストロゲンの減少も、特に腹部の体脂肪レベルの増加を引き起こします。 しかし、腹部の体脂肪の増加がエストロゲンの減少に伴って血管機能不全を悪化させるかどうかは不明です。 したがって、プロジェクト 1 の目的 1 では、女性の血管機能に対するエストロゲン欠乏の直接的な影響と重ね合わせた腹部脂肪蓄積の増加の影響を調査します。 SCORE プロジェクト 2 および 3 と協力して、目的 2 および探索的目的では、腹部の体脂肪の増加と血管機能不全の根本的な原因を調査します。 トリプトファン-キヌレニン (TRP-KYN) 経路が血管機能、体脂肪、老化プロセスの調節因子として関連しているという新たな証拠が明らかになってきています。 TRP は、KYN およびさまざまな代謝産物に代謝される必須アミノ酸です。 KYN とその分解産物の一部は、体脂肪の増加や血管機能の障害と関連しています。 エストロゲンがこの経路を調節するかどうかは不明です。 したがって、目的 2 と探索的目的では、エストロゲンの喪失により TRP-KYN 経路が調節不全になるかどうか、またこれが腹部体脂肪の増加や内皮機能の障害と関連するかどうかを調査します。
プロジェクト 1 の目的は、低エストロゲン状態 (ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 GnRHant とプラセボ パッチ) または高エストロゲン状態 (GnRHant とエストロゲン パッチ) に無作為に割り付けられた閉経前の女性を対象に介入試験を実施し、エストロゲンの働き。 女性は毎日パッチを着用し、毎週交換されます。 子宮内膜過形成を防ぐために、9週目と17週目に、女性は酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)5 mgを12日間投与されます。 結果は、指示がある場合を除き、介入前と介入の 2 週間および 20 週間後に評価されます。 すべての女性は検査が完了するまで介入を継続します。 まず、この研究に興味のある女性は、資格があるかどうかを評価するために電話または電子メールによるスクリーニングを受けます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Kerrie Moreau, PhD
- 電話番号:303-724-1914
- メール:kerrie.moreau@cuanschutz.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Claire Cox, BA
- 電話番号:303-724-1396
- メール:claire.cox@cuanschutz.edu
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢基準は20~45歳:研究者らは閉経前女性の肥満と血管に対する卵巣抑制の影響を調べている。
- 閉経前は、正常な月経周期機能として定義され、前年の月経周期の欠如が 1 回以下であると定義されます。月経不順または月経周期の欠如は、女性が無排卵性および/または閉経周辺期であることを示している可能性があります。
- 妊娠していないか、妊娠する予定がない。
- 過去 3 か月以内に授乳していないこと。
- 月経周期の 1 ~ 10 日目に測定した血清 FSH <10 IU/L: 女性が閉経前で閉経周辺期ではないことを確認するため。
- 過去 3 か月間ホルモン避妊を行っていない。
- 座りっぱなしまたはレクリエーション活動的に活動している(週に 2 日未満の激しい運動)。
- 血管機能に影響を与える可能性のある薬剤(降圧剤、脂質低下剤、抗凝血剤など)は使用しないでください。
- 抗酸化サプリメントや慢性NSAIDを使用していない、または研究に登録する前に4週間それらを中止する意志がある。
除外基準:
- 糖尿病または空腹時血糖値 >126 mg/dL。
- 体格指数 (BMI) >35 kg/m2;
- 過去 3 か月間に 5 kg を超える体重変化。
- 過去 3 か月以内の糖質コルチコイド(吸入、経口、局所)または糖質コルチコイド代謝に影響を与える薬剤(ケトコナゾールなど)の使用。
- 過剰なアルコール摂取。自己申告により週に 14 杯以上と定義されます。
- 薬物研究に対する既知の過敏症。
- うつ病の症状は、CES-D スコアが 16 を超えるものとして定義されます。
- 安静時血圧 >150/90 mmHg;
- 既存または進行中の心臓、腎臓、または肝臓の疾患:これらの疾患または症状の過去または現在の病歴。
- 活動性または慢性感染症: 活動性または慢性感染症に関連する炎症は血管機能を低下させます。
- 甲状腺機能障害。超過敏性TSH <0.5または>5.0 mU/Lとして定義されます。異常なTSH値を有するボランティアは、甲状腺ホルモン補充の開始または調整に関するPCPによる追跡評価の後、研究への参加が再検討される。
- 過去 12 か月以内の喫煙またはタバコの使用。
- 重度の低骨量または骨粗鬆症(股関節または腰椎のTスコア<-2.0として定義):安全上の理由により、卵巣抑制とプラセボのグループにランダムに割り付けられた女性は、エストロゲンの抑制による骨密度の低下が見られる可能性があります。
- 静脈血栓塞栓性イベント(VTE)の病歴:安全上の理由により、エストラジオール療法はVTEのリスクを高める可能性があります。
- 乳がんまたは他のエストロゲン依存性新生物の病歴: エストラジオール療法は禁忌です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:基礎科学
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:デガレリクスと経皮プラセボ
ベースラインおよび 10 週間目: デガレリックス酢酸塩 80 mg 皮下注射とプラセボ経皮パッチ (週に 2 回適用)
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最初に妊娠検査を受けた後、臨床医は女性に酢酸デガレリックス (20 mg/mL; Ferring Pharmaceuticals Inc、ニュージャージー州パーシッパニー) 80 mg の皮下注射を行います。
2回目の注射は10週目に行われます。
介入への遵守は、すべての研究訪問が行われる臨床トランスレーショナル研究センター (CTRC) で参加者に注射を受けさせることによって保証されます。
他の名前:
治療は、二重盲検法で毎週投与される経皮パッチ(不活性プラセボ)です。
介入への遵守は、参加者にパッチの使用を追跡するログを記録させることによって監視されます。
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実験的:デガレリクスと経皮エストラジオール
ベースラインおよび10週間目: 80 mgの酢酸デガレリックス皮下注射と0.075 mgのエストラジオール経皮パッチ(週に2回適用)
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最初に妊娠検査を受けた後、臨床医は女性に酢酸デガレリックス (20 mg/mL; Ferring Pharmaceuticals Inc、ニュージャージー州パーシッパニー) 80 mg の皮下注射を行います。
2回目の注射は10週目に行われます。
介入への遵守は、すべての研究訪問が行われる臨床トランスレーショナル研究センター (CTRC) で参加者に注射を受けさせることによって保証されます。
他の名前:
治療は、二重盲検法で毎週投与される経皮パッチ(0.075 mg)です。
このエストラジオールの用量は、血清エストラジオールを約 90 pg/mL に増加させます。
介入への遵守は、参加者にパッチの使用を追跡するログを記録させることによって監視されます。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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上腕動脈血流媒介拡張 (FMD)
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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上腕動脈口蹄疫の超音波測定は、午前中に絶食状態で実施され、ガイドラインに従って分析されます(血管分析ツール 5.5.1)。
ベースライン口蹄疫は、月経周期の卵胞期の初期に評価されます。
血圧はFMDの前に測定されます。
介入の内皮特異的効果を確認するために、研究者らは舌下ニトログリセリン(0.4 mg)に対する上腕動脈拡張として内皮非依存性拡張も測定します。
すべての超音波画像は番号によってコード化され、グループの割り当ては盲検化されます。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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内臓脂肪面積(VFA)
時間枠:ベースラインと20週目
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参加者は、VFA と皮下脂肪面積 (SFA) を評価するために腹部の CT スキャンを受けます。
アキシャル CT 画像は、L2-L3 椎間板空間の中心を通して、120 kVp (キロ電圧ピーク)、200-300 maS、および 10 mm スライス厚で取得されます。
デジタル画像は、コロラド大学リサーチイメージングセンター (CU-RIC) によって、インタラクティブデータ言語ソフトウェア (ITT Visualization Solutions、コロラド州ボルダー) を使用してブラインド方式で分析されます。
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ベースラインと20週目
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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皮下脂肪面積
時間枠:ベースラインと20週目
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参加者は、VFA と皮下脂肪面積 (SFA) を評価するために腹部の CT スキャンを受けます。
軸方向 CT 画像は、L2-L3 椎間板空間の中心を通して、120 kVp、200-300 maS、および 10 mm スライス厚で取得されます。
デジタル画像は、コロラド大学リサーチイメージングセンター (CU-RIC) によって、インタラクティブデータ言語ソフトウェア (ITT Visualization Solutions、コロラド州ボルダー) を使用してブラインド方式で分析されます。
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ベースラインと20週目
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トリプトファン-キヌレニン代謝物
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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機械的な結果。
血漿、脂肪組織、脂肪細胞、および HAEC (ヒト大動脈内皮細胞) における TRP-KYN 代謝のプロファイリングは、CU-AMC メタボロミクス コアの標的質量分析ベースのハイスループット メタボロミクス プラットフォームを使用して実行されます (ダレッサンドロ博士を参照) - LOS).114-116 代謝物は、確立されたプロトコルに従って、5:3:2 メタノール:アセトニトリル:水を使用して抽出されます。117
抽出物は遠心分離によって清澄化され、乾燥され、0.1% ギ酸に再懸濁され、ランダム化され、前述のように Q Exactive 質量分析計 (Thermo) に接続された Vanquish UHPLC でデータが取得されます。118
TRP-KYN 経路の特徴には注釈が付けられ、Maven (プリンストン大学) と KEGG データベースおよび確立された社内化合物ライブラリーを併用してピークが統合されます。
コアはデータの分析と解釈を支援します。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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体組成 - 質量
時間枠:ベースラインと20週目
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スクリーニングのための総脂肪量および局所脂肪量および除脂肪量(キログラム単位)のDXA(二重エネルギーX線吸光光度法)測定
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ベースラインと20週目
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体組成 - 骨
時間枠:ベースラインと20週目
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スクリーニングのための骨密度のDXA(二重エネルギーX線吸収測定)測定
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ベースラインと20週目
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酸化LDL
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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酸化ストレスバイオマーカー。 ELISAプレートアッセイを使用して測定
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ベースライン、2週間目、20週間目
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総合的な抗酸化ステータス
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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Randox Laboratories 酵素キットを使用して測定された、ヒト血漿の全体的な抗酸化能力を反映する抗酸化マーカー
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ベースライン、2週間目、20週間目
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炎症誘発性サイトカイン
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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血液中のサイトカインマルチプレックスアッセイ
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ベースライン、2週間目、20週間目
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血中脂質とリポタンパク質
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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記述変数。総コレステロール (C)、低密度リポタンパク質 C、トリグリセリド、および高密度リポタンパク質 C は mg/dL で測定され、酵素/比色法を使用して測定されます。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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血糖値
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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記述変数。酵素UVテストによって測定されます
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ベースライン、2週間目、20週間目
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インスリン
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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記述変数。ラジオイムノアッセイで測定されます
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ベースライン、2週間目、20週間目
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アディポカイン
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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アディポネクチンとレプチンはラジオイムノアッセイで測定されます
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ベースライン、2週間目、20週間目
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身体活動レベル
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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ActivPal を使用して各時点で 7 日間の身体活動を評価
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ベースライン、2週間目、20週間目
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内皮細胞タンパク質対策
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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機械的な結果。
内皮細胞は、静脈カテーテルを通して前進および後退する 2 本の滅菌 J ワイヤーを使用して肘前静脈から収集されます。
細胞は、TRP-KYN 経路の酵素 (IDO、KAT1、KMO)、NADPH オキシダーゼ、NFkB、eNOS、およびその他のタンパク質を含むさまざまなタンパク質を顕微鏡で評価するために、スライド上で処理および凍結されます。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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体外血清曝露研究
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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メカニズムの探索的結果。
3 人の異なる女性ドナー (Lonza) からのヒト大動脈内皮細胞を、標準培養条件 (37°C、20% O2、5% CO2、加湿) で、以下に説明するさまざまな実験条件で培養します。
培養後、細胞を蛍光プローブ DAF-FM ジアセテート (NO 検出用) で染色し、200 μl の添加前と添加 5 分後に画像化します。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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脳血管機能
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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安静時の中大脳動脈の経頭蓋ドップラーと高炭酸ガス血症への反応
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ベースライン、2週間目、20週間目
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動脈硬化
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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脈波伝播速度を使用して決定されます。脈波速度は、頸動脈で脈拍が検出されてから大腿動脈で脈拍が検出されるまでの時間遅延を測定します。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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頸動脈の硬直
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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頸動脈の超音波検査
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ベースライン、2週間目、20週間目
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血圧
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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着座時の最高血圧と最低血圧
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ベースライン、2週間目、20週間目
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自己申告による睡眠の質
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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ピッツバーグ睡眠の質指数 (アンケート) の合計スコアは 0 ~ 21 の範囲で、合計スコアが高いほど睡眠の質が低いことを示します。
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ベースライン、2週間目、20週間目
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認知機能
時間枠:ベースライン、2週間目、20週間目
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NIH ツールボックス認知テスト バッテリー
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ベースライン、2週間目、20週間目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Kerrie Moreau, PhD、University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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デガレリクスの臨床試験
-
M.D. Anderson Cancer CenterBlue Earth Therapeutics募集