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Conseguenze cardiometaboliche della perdita della funzione ovarica (LILAC)

18 giugno 2024 aggiornato da: University of Colorado, Denver
La transizione alla menopausa è associata a una diminuzione della salute delle arterie e a un aumento del rischio di aumento di peso dovuto all’accumulo di grasso nella zona dello stomaco, che può aumentare il rischio di malattie cardiache. Lo scopo di questa ricerca è studiare come la diminuzione degli estrogeni durante la menopausa modifica la salute delle arterie, l’aumento di grasso e il rischio di malattie nelle donne che invecchiano. Il primo obiettivo di questo studio sarà determinare se bassi livelli di estrogeni a breve e lungo termine nelle donne in premenopausa diminuiscono la funzione delle arterie e se ciò è correlato ad un aumento del grasso nella zona dello stomaco. Il secondo obiettivo determinerà se i cambiamenti nella salute delle arterie e nel grasso corporeo sono correlati a cambiamenti in un percorso che scompone un importante amminoacido chiamato triptofano. Si ritiene che questo percorso svolga un ruolo nella regolazione del processo di invecchiamento. Pertanto, i ricercatori determineranno se la diminuzione della salute delle arterie e l'aumento del grasso corporeo nella regione dello stomaco con bassi livelli di estrogeni sono correlati a cambiamenti in questo percorso nel sangue, nelle cellule vascolari e nel tessuto adiposo. Poiché i livelli di estrogeni fluttuano nelle donne in premenopausa, i ricercatori utilizzeranno un approccio (intervento) che controlla i livelli di estrogeni per raggiungere questi obiettivi. I ricercatori utilizzeranno un farmaco tipicamente utilizzato per trattare l'endometriosi o i fibromi uterini per abbassare i livelli di estrogeni e un cerotto di estrogeni per aumentare gli estrogeni in alcune donne. Alcune donne riceveranno un cerotto privo di estrogeni (chiamato cerotto placebo). Il periodo di intervento sarà di 20 settimane. Lo studio ci fornirà nuove conoscenze su come un basso livello di estrogeni con la menopausa influisce sulla salute delle arterie e sull’aumento di grasso da parte degli estrogeni.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La menopausa accelera il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) a causa di cambiamenti avversi nei fattori di rischio (ad esempio, aumento del grasso corporeo) e nella salute vascolare, correlati ai cambiamenti nell’ambiente ormonale. I ricercatori hanno dimostrato che le misure di salute vascolare peggiorano progressivamente durante la transizione alla menopausa, in relazione all’aumento dello stress ossidativo. La disfunzione vascolare mediata dallo stress ossidativo era correlata alla perdita di estrogeni. La perdita di estrogeni con la menopausa provoca anche un aumento percentuale del grasso corporeo, in particolare nella regione addominale. Tuttavia, non è noto se l’aumento del grasso corporeo addominale peggiori la disfunzione vascolare con la perdita di estrogeni. Pertanto l'Obiettivo 1 del Progetto 1 indagherà l'impatto dell'aumento dell'adiposità addominale sovrapposto agli effetti diretti della carenza di estrogeni sulla funzione vascolare nelle donne. In collaborazione con i progetti SCORE 2 e 3, l'obiettivo 2 e uno scopo esplorativo indagheranno le cause alla base dell'aumento del grasso corporeo addominale e della disfunzione vascolare. Esistono prove emergenti che collegano la via triptofano-chinurenina (TRP-KYN) come regolatore della funzione vascolare, del grasso corporeo e del processo di invecchiamento. TRP è un amminoacido essenziale che viene metabolizzato in KYN e vari metaboliti. KYN e alcuni dei suoi prodotti di degradazione sono stati associati ad un aumento del grasso corporeo e ad una compromissione della funzione vascolare. Non è noto se gli estrogeni regolano questo percorso. Pertanto, l'Obiettivo 2 e lo Scopo esplorativo indagheranno se il percorso TRP-KYN è disregolato con la perdita di estrogeni e se questo è associato ad un aumento del grasso corporeo addominale e ad una compromissione della funzione endoteliale.

Gli obiettivi del Progetto 1 saranno raggiunti conducendo uno studio di intervento in donne in premenopausa randomizzate a una condizione di basso livello di estrogeni (antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, GnRHant, più un cerotto placebo) o una condizione di alto livello di estrogeni (GnRHant più un cerotto di estrogeni) per isolare il azioni degli estrogeni. Le donne indosseranno quotidianamente un cerotto che verrà sostituito settimanalmente. Alle settimane 9 e 17, le donne riceveranno 5 mg di medrossiprogesterone acetato (MPA) per 12 giorni per prevenire l'iperplasia endometriale. I risultati saranno valutati prima dell'intervento e dopo 2 e 20 settimane dall'intervento, salvo dove indicato. Tutte le donne continueranno il loro intervento fino al completamento dei test. Inizialmente, le donne interessate allo studio verranno sottoposte a uno screening telefonico o via e-mail per valutare la probabilità di idoneità.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

100

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • Reclutamento
        • University of Colorado Anschutz Medical Campus
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Criterio di età 20-45 anni: i ricercatori stanno determinando gli effetti della soppressione ovarica sull'adiposità e sui vasi sanguigni nelle donne in premenopausa;
  • Premenopausa definita come normale funzione del ciclo mestruale definita come non più di 1 ciclo mancato nell'anno precedente: cicli mestruali irregolari o mancati potrebbero indicare che le donne sono anovulatorie e/o perimenopausa;
  • Non incinta o che sta pianificando una gravidanza;
  • Non aver allattato negli ultimi 3 mesi;
  • FSH sierico <10 UI/L misurato durante i giorni 1-10 del ciclo mestruale: per garantire che la donna sia in premenopausa e non in perimenopausa;
  • Non aver assunto contraccettivi ormonali negli ultimi 3 mesi;
  • Sedentario o attivo a livello ricreativo (esercizio vigoroso <2 giorni/settimana);
  • Nessun uso di farmaci che potrebbero influenzare la funzione vascolare (ad esempio antipertensivi, farmaci ipolipemizzanti, anticoagulanti);
  • Nessun uso di integratori antiossidanti o FANS cronici o essere disposto a sospenderli per 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio;

Criteri di esclusione:

  • Glicemia diabetica o a digiuno >126 mg/dl;
  • Indice di massa corporea (BMI) >35 kg/m2;
  • Variazione di peso >5 kg negli ultimi 3 mesi;
  • Uso di glucocorticoidi (per via inalatoria, orale, topica) o farmaci che influenzano il metabolismo dei glucocorticoidi (ad es. Ketoconazolo) negli ultimi 3 mesi;
  • Consumo eccessivo di alcol, definito come >14 drink a settimana mediante autovalutazione;
  • Ipersensibilità nota ai farmaci in studio;
  • Sintomi depressivi, definiti come punteggio CES-D >16;
  • Pressione arteriosa a riposo >150/90 mmHg;
  • Malattia cardiaca, renale o epatica preesistente o attiva: storia passata o attuale di queste malattie o condizioni;
  • Infezione attiva o cronica: l'infiammazione associata a infezioni attive o croniche compromette la funzione vascolare;
  • Disfunzione tiroidea, definita come TSH ultrasensibile <0,5 o >5,0 mU/L; i volontari con valori di TSH anormali saranno riconsiderati per la partecipazione allo studio dopo una valutazione di follow-up da parte del medico curante con l'inizio o l'aggiustamento della terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo;
  • Fumo o uso di tabacco nei 12 mesi precedenti;
  • Grave riduzione della massa ossea o osteoporosi, definita come T-score dell'anca o della colonna lombare <-2,0: per motivi di sicurezza, le donne randomizzate al gruppo con soppressione ovarica più placebo potrebbero notare una diminuzione della densità minerale ossea a causa della soppressione degli estrogeni;
  • Storia di evento tromboembolico venoso (TEV): motivi di sicurezza, la terapia con estradiolo può aumentare il rischio di TEV;
  • Storia di cancro al seno o altra neoplasia estrogeno-dipendente: la terapia con estradiolo è controindicata;

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Degarelix più placebo transdermico
Al basale e dopo 10 settimane: iniezione sottocutanea da 80 mg di degarelix acetato più cerotto transdermico Placebo (applicato due volte a settimana)
Droga: Degarelix
Dopo essersi sottoposti prima a un test di gravidanza, un medico somministrerà alle donne un'iniezione sottocutanea da 80 mg di degarelix acetato (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ). Una seconda iniezione avverrà a 10 settimane. La conformità all'intervento sarà garantita facendo ricevere ai partecipanti iniezioni nel Centro di ricerca clinica e traslazionale (CTRC), dove si svolgeranno tutte le visite di studio.
Altri nomi:
  • Antagonista del GnRH
  • Soppressione ovarica
Droga: Cerotto transdermico placebo
Il trattamento consisterà in un cerotto transdermico settimanale (placebo inattivo) somministrato in doppio cieco. La conformità all'intervento sarà monitorata chiedendo ai partecipanti di tenere un registro che tenga traccia dell'utilizzo delle patch.
Sperimentale: Degarelix più estradiolo transdermico
Al basale e dopo 10 settimane: iniezione sottocutanea di 80 mg di degarelix acetato più 0,075 mg di cerotto transdermico di estradiolo (applicato due volte a settimana)
Droga: Degarelix
Dopo essersi sottoposti prima a un test di gravidanza, un medico somministrerà alle donne un'iniezione sottocutanea da 80 mg di degarelix acetato (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ). Una seconda iniezione avverrà a 10 settimane. La conformità all'intervento sarà garantita facendo ricevere ai partecipanti iniezioni nel Centro di ricerca clinica e traslazionale (CTRC), dove si svolgeranno tutte le visite di studio.
Altri nomi:
  • Antagonista del GnRH
  • Soppressione ovarica
Droga: Cerotto transdermico all'estradiolo
Il trattamento consisterà in un cerotto transdermico settimanale (0,075 mg) somministrato in doppio cieco. Questa dose di estradiolo aumenta l'estradiolo sierico a ~90 pg/mL. La conformità all'intervento sarà monitorata chiedendo ai partecipanti di tenere un registro che tenga traccia dell'utilizzo delle patch.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dilatazione flusso mediata dell'arteria brachiale (FMD)
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Le misurazioni ecografiche dell'afta epizootica dell'arteria brachiale verranno eseguite al mattino in condizioni di digiuno e analizzate (Strumenti di analisi vascolare 5.5.1) secondo le linee guida. L'afta epizootica basale sarà valutata durante la fase follicolare iniziale del ciclo mestruale. La pressione sanguigna verrà misurata prima della FMD. Per confermare gli effetti endoteliali specifici dell'intervento, i ricercatori misureranno anche la dilatazione endotelio-indipendente come dilatazione dell'arteria brachiale alla nitroglicerina sublinguale (0,4 mg). Tutte le immagini ecografiche saranno codificate per numero e accecate rispetto all'assegnazione del gruppo.
Al basale e a 2 e 20 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Area di grasso viscerale (VFA)
Lasso di tempo: Al basale e a 20 settimane
I partecipanti verranno sottoposti a una TC dell'addome per la valutazione dei VFA e dell'area di grasso sottocutaneo (SFA). Le immagini TC assiali saranno ottenute attraverso il centro dello spazio del disco intervertebrale L2-L3 a 120 kVp (picco kilovoltaggio), 200-300 maS e spessore della fetta di 10 mm. Le immagini digitali verranno analizzate in cieco dal Research Imaging Center dell'Università del Colorado (CU-RIC) utilizzando il software Interactive Data Language (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
Al basale e a 20 settimane

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Zona grassa sottocutanea
Lasso di tempo: Al basale e a 20 settimane
I partecipanti verranno sottoposti a una TC dell'addome per la valutazione dei VFA e dell'area di grasso sottocutaneo (SFA). Le immagini TC assiali saranno ottenute attraverso il centro dello spazio del disco intervertebrale L2-L3 a 120 kVp, 200-300 maS e uno spessore della fetta di 10 mm. Le immagini digitali verranno analizzate in cieco dal Research Imaging Center dell'Università del Colorado (CU-RIC) utilizzando il software Interactive Data Language (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
Al basale e a 20 settimane
Metaboliti del triptofano-chinurenina
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Risultato meccanicistico. La profilazione del metabolismo di TRP-KYN nel plasma, nel tessuto adiposo, negli adipociti e nelle HAEC (cellule endoteliali aortiche umane) sarà eseguita utilizzando una piattaforma metabolomica ad alto rendimento basata sulla spettrometria di massa mirata presso il CU-AMC Metabolomics Core (vedi Dr. D'Alessandro - LOS).114-116 I metaboliti verranno estratti utilizzando metanolo:acetonitrile:acqua 5:3:2 secondo protocolli stabiliti.117 Gli estratti verranno chiarificati mediante centrifugazione, essiccati, risospesi in acido formico allo 0,1%, randomizzati e i dati acquisiti su un UHPLC Vanquish accoppiato a uno spettrometro di massa Q Exactive (Thermo) come precedentemente descritto.118 Le caratteristiche del percorso TRP-KYN saranno annotate e i picchi integrati utilizzando Maven (Princeton Univ) in combinazione con il database KEGG e una consolidata libreria di composti interna. Il Core assiste nell'analisi e nell'interpretazione dei dati.
Al basale e a 2 e 20 settimane
Composizione corporea - massa
Lasso di tempo: Al basale e a 20 settimane
Misurazioni DXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) della massa grassa totale e regionale e della massa magra in chilogrammi per lo screening
Al basale e a 20 settimane
Composizione corporea - ossa
Lasso di tempo: Al basale e a 20 settimane
Misurazioni DXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) della densità ossea per lo screening
Al basale e a 20 settimane
LDL ossidato
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Biomarcatore dello stress ossidativo; misurato utilizzando test su piastra ELISA
Al basale e a 2 e 20 settimane
Stato antiossidante totale
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Marcatore antiossidante che riflette la capacità antiossidante complessiva del plasma umano, misurata utilizzando il kit enzimatico Randox Laboratories
Al basale e a 2 e 20 settimane
Citochine proinfiammatorie
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Saggi multiplex delle citochine nel sangue
Al basale e a 2 e 20 settimane
Lipidi e lipoproteine ​​nel sangue
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Variabile descrittiva; il colesterolo totale (C), la lipoproteina C a bassa densità, i trigliceridi e la lipoproteina C ad alta densità, misurati in mg/dL, saranno determinati utilizzando metodi enzimatici/colorimetrici
Al basale e a 2 e 20 settimane
Glucosio nel sangue
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Variabile descrittiva; sarà misurato mediante test UV enzimatico
Al basale e a 2 e 20 settimane
Insulina
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Variabile descrittiva; sarà misurato mediante saggio radioimmunologico
Al basale e a 2 e 20 settimane
Adipochine
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
L'adiponectina e la leptina saranno misurate mediante dosaggio radioimmunologico
Al basale e a 2 e 20 settimane
Livelli di attività fisica
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Attività fisica valutata per 7 giorni in ciascun momento utilizzando ActivPal
Al basale e a 2 e 20 settimane
Misure delle proteine ​​delle cellule endoteliali
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Risultato meccanicistico. Le cellule endoteliali verranno raccolte da una vena antecubitale, utilizzando 2 fili J sterili fatti avanzare e retratti attraverso un catetere endovenoso. Le cellule verranno processate e congelate su vetrini per la valutazione di varie proteine ​​mediante microscopia inclusi gli enzimi nella via TRP-KYN (IDO, KAT1, KMO), NADPH ossidasi, NFkB, eNOS e altre proteine.
Al basale e a 2 e 20 settimane
Studi di esposizione al siero ex vivo
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Risultato esplorativo meccanicistico. Le cellule endoteliali aortiche umane provenienti da 3 diversi donatori femminili (Lonza) saranno coltivate in condizioni di coltura standard (37°C, 20% O2, 5% CO2, umidificata) con condizioni sperimentali variabili come descritto di seguito. Dopo la coltura, le cellule verranno colorate con la sonda fluorescente DAF-FM diacetato (per rilevare NO) e fotografate prima e 5 minuti dopo l'aggiunta di 200
Al basale e a 2 e 20 settimane
Funzione cerebrovascolare
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Doppler transcranico dell'arteria cerebrale media a riposo e risposta all'ipercapnia
Al basale e a 2 e 20 settimane
Rigidità arteriosa
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Determinato utilizzando la velocità dell'onda del polso, che misura il ritardo temporale tra il momento in cui viene rilevato un polso nell'arteria carotide e il momento in cui viene rilevato un polso nell'arteria femorale
Al basale e a 2 e 20 settimane
Rigidità dell'arteria carotide
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Ecografia dell'arteria carotide
Al basale e a 2 e 20 settimane
Pressione sanguigna
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Pressione arteriosa sistolica e diastolica da seduti
Al basale e a 2 e 20 settimane
Qualità del sonno auto-riferita
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Indice di qualità del sonno di Pittsburgh (questionario) con un intervallo di punteggio totale compreso tra 0 e 21 con il punteggio totale più alto che indica una qualità del sonno peggiore
Al basale e a 2 e 20 settimane
Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Al basale e a 2 e 20 settimane
Batteria per test cognitivi NIH Toolbox
Al basale e a 2 e 20 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Colorado, Denver

Collaboratori

National Institute on Aging (NIA)

Investigatori

  • Investigatore principale: Kerrie Moreau, PhD, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 giugno 2024

Completamento primario (Stimato)

31 maggio 2028

Completamento dello studio (Stimato)

31 agosto 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 febbraio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 febbraio 2024

Primo Inserito (Effettivo)

20 febbraio 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

20 giugno 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 giugno 2024

Ultimo verificato

1 giugno 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 23-1518
  • U54AG062319 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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