Kardiometaboliska konsekvenser av förlust av ovariefunktion (LILAC)
18 juni 2024 uppdaterad av: University of Colorado, Denver
Klimakteriets övergång är förknippad med en minskning av artärens hälsa och en ökad risk för viktökning vid lagring av fett i magområdet, vilket kan öka risken för hjärtsjukdomar.
Syftet med denna forskning är att studera hur minskningen av östrogen vid klimakteriet förändrar artärernas hälsa och fettökning, och risken för sjukdom hos kvinnor när de åldras.
Det första målet i denna studie kommer att avgöra om kortsiktiga och långvariga låga östrogennivåer hos premenopausala kvinnor minskar artärfunktionen och om detta är relaterat till en ökning av fett i magområdet.
Det andra målet kommer att avgöra om förändringarna i artärens hälsa och kroppsfett är relaterade till förändringar i en väg som bryter ner en viktig aminosyra som kallas tryptofan.
Denna väg tros spela en roll för att reglera åldrandeprocessen.
Därför kommer utredarna att avgöra om minskningen av artärens hälsa och ökningen av kroppsfett i magregionen med lågt östrogen är relaterad till förändringar i denna väg i blodet, i vaskulära celler och fettvävnad.
Eftersom östrogennivåerna fluktuerar hos premenopausala kvinnor, kommer utredarna att använda ett tillvägagångssätt (intervention) som kontrollerar östrogennivåerna för att möta dessa mål.
Utredarna kommer att använda ett läkemedel som vanligtvis används för att behandla endometrios eller myom för att sänka östrogennivåerna och ett östrogenplåster för att öka östrogenet hos vissa kvinnor.
Vissa kvinnor kommer att få ett plåster som inte har östrogen (kallas placeboplåster).
Interventionstiden kommer att vara 20 veckor.
Studien kommer att ge oss ny kunskap om hur lågt östrogen med klimakteriet påverkar artärhälsan och fettökning östrogen.
Studieöversikt
Status
Rekrytering
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Klimakteriet påskyndar risken för kardiovaskulär sjukdom (CVD) på grund av negativa förändringar i riskfaktorer (t.ex. ökat kroppsfett) och vaskulär hälsa, relaterade till förändringar i hormonmiljön. Utredarna visade att mätningar av vaskulär hälsa successivt förvärras under klimakteriets övergång, relaterat till ökad oxidativ stress. Den oxidativ stress-medierade vaskulära dysfunktionen var relaterad till förlusten av östrogen. Förlusten av östrogen med klimakteriet orsakar också en ökning av procent kroppsfettnivåer, särskilt i bukregionen. Det är dock okänt om ökningen av bukfettet förvärrar vaskulär dysfunktion med förlust av östrogen. Mål 1 i Projekt 1 kommer därför att undersöka effekten av ökad bukfett som överlagras på de direkta effekterna av östrogenbrist på vaskulär funktion hos kvinnor. I samarbete med SCORE-projekt 2 och 3 kommer Mål 2 och ett Exploratory syfte att undersöka de bakomliggande orsakerna till ökningen av bukfett och vaskulär dysfunktion. Det finns nya bevis som länkar tryptofan-kynurenin (TRP-KYN) vägen som en regulator av vaskulär funktion, kroppsfett och åldrandeprocessen. TRP är en essentiell aminosyra som metaboliseras till KYN och olika metaboliter. KYN och några av dess nedbrytningsprodukter har associerats med en ökning av kroppsfett och en försämring av vaskulär funktion. Det är okänt om östrogen reglerar denna väg. Således kommer Mål 2 och det Exploratory målet att undersöka om TRP-KYN-vägen är dysregulerad med förlust av östrogen, och om detta är associerat med en ökning av bukkroppsfett och en försämring av endotelfunktionen.
Målen för projekt 1 kommer att uppnås genom att genomföra en interventionsstudie på premenopausala kvinnor randomiserade till ett lågt östrogentillstånd (gonadotropinfrisättande hormonantagonist, GnRHant, plus ett placeboplåster) eller ett högt östrogentillstånd (GnRHant plus ett östrogenplåster) för att isolera verkningar av östrogen. Kvinnor kommer att bära ett plåster dagligen som kommer att bytas ut varje vecka. Vid veckorna 9 och 17 kommer kvinnor att få 5 mg medroxiprogesteronacetat (MPA) i 12 dagar för att förhindra endometriehyperplasi. Resultaten kommer att bedömas före interventionen och efter 2 och 20 veckor efter interventionen, utom där så anges. Alla kvinnor kommer att fortsätta sin intervention tills testet har slutförts. Inledningsvis kommer kvinnor som är intresserade av studien att genomgå en telefon- eller e-postscreening för att bedöma sannolikheten för berättigande.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Beräknad)
100
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studiekontakt
- Namn: Kerrie Moreau, PhD
- Telefonnummer: 303-724-1914
- E-post: kerrie.moreau@cuanschutz.edu
Studera Kontakt Backup
- Namn: Claire Cox, BA
- Telefonnummer: 303-724-1396
- E-post: claire.cox@cuanschutz.edu
Studieorter
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Rekrytering
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
Kontakt:
- Kerrie L Moreau, PhD
- Telefonnummer: 303-724-1914
- E-post: kerrie.moreau@ucdenver.edu
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
Tar emot friska volontärer
Ja
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålderskriterier på 20-45 år: utredarna bestämmer effekterna av äggstockssuppression på fetma och vaskulära hos premenopausala kvinnor;
- Premenopausal definierad som normal menstruationscykelfunktion definierad som högst 1 missad cykel under föregående år: oregelbunden menstruation eller utebliven menstruationscykel kan tyda på att kvinnor är anovulatoriska och/eller perimenopause;
- Inte gravid eller planerar att bli gravid;
- Inte ammande under de senaste 3 månaderna;
- Serum FSH <10 IE/L mätt under dagarna 1-10 av menstruationscykeln: för att säkerställa att kvinnan är premenopausal och inte perimenopausal;
- Inte på hormonell preventivmedel under de senaste 3 månaderna;
- Stillasittande eller rekreationsaktivt (<2 dagar/vecka kraftig träning);
- Ingen användning av mediciner som kan påverka kärlfunktionen (d.v.s. blodtryckssänkande medel, lipidsänkande mediciner, blodförtunnare);
- Ingen användning av antioxidanttillskott eller kroniska NSAID eller vara villig att sluta med dem i 4 veckor före inskrivning i studien;
Exklusions kriterier:
- Diabetiker eller fastande glukos >126 mg/dL;
- Body mass index (BMI) >35 kg/m2;
- Viktförändring >5 kg under de senaste 3 månaderna;
- Användning av glukokortikoider (inhalerade, orala, topikala) eller läkemedel som påverkar glukokortikoidmetabolismen (t.ex. ketokonazol) under de senaste 3 månaderna;
- Överdriven alkoholkonsumtion, definierad som >14 drinkar per vecka genom självrapportering;
- Känd överkänslighet mot studiemediciner;
- Depressiva symtom, definierade som en CES-D-poäng >16;
- Vilande blodtryck >150/90 mmHg;
- Redan existerande eller aktiv hjärt-, njur- eller leversjukdom: tidigare eller aktuell historia av dessa sjukdomar eller tillstånd;
- Aktiv eller kronisk infektion: inflammation associerad med aktiva eller kroniska infektioner försämrar vaskulär funktion;
- Sköldkörteldysfunktion, definierad som ett ultrakänsligt TSH <0,5 eller >5,0 mU/L; frivilliga med onormala TSH-värden kommer att omprövas för deltagande i studien efter uppföljande utvärdering av PCP med initiering eller justering av sköldkörtelhormonersättning;
- Rökning eller tobaksanvändning under de senaste 12 månaderna;
- Allvarlig låg benmassa eller osteoporos, definierad som en höft- eller ländryggs-T-poäng <-2,0: säkerhetsskäl, kvinnor som randomiserats till äggstockssuppression plus placebogruppen kan se en minskning av bentätheten på grund av undertryckandet av östrogen;
- Historik med venös tromboembolisk händelse (VTE): säkerhetsskäl, östradiolbehandling kan öka risken för VTE;
- Historik av bröstcancer eller annan östrogenberoende neoplasm: östradiolbehandling är kontraindicerad;
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Degarelix plus transdermal placebo
Vid baslinjen och 10 veckor: 80 mg subkutan injektion av degarelixacetat plus placebo depotplåster (appliceras två gånger i veckan)
|
Efter att först ha genomgått ett graviditetstest kommer en läkare att administrera en 80 mg subkutan injektion av degarelixacetat (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) till kvinnorna.
En andra injektion kommer att ske vid 10 veckor.
Efterlevnad av interventionen kommer att säkerställas genom att deltagarna får injektioner i Clinical and Translational Research Center (CTRC), där alla studiebesök kommer att äga rum.
Andra namn:
Behandlingen kommer att vara ett depotplåster varje vecka (placeboinaktivt) administrerat på ett dubbelblindat sätt.
Efterlevnaden av interventionen kommer att övervakas genom att låta deltagarna föra en logg som spårar patchanvändning.
|
|
Experimentell: Degarelix plus transdermal östradiol
Vid baslinjen och 10 veckor: 80 mg subkutan injektion av degarelixacetat plus 0,075 mg östradiol depotplåster (appliceras två gånger per vecka)
|
Efter att först ha genomgått ett graviditetstest kommer en läkare att administrera en 80 mg subkutan injektion av degarelixacetat (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) till kvinnorna.
En andra injektion kommer att ske vid 10 veckor.
Efterlevnad av interventionen kommer att säkerställas genom att deltagarna får injektioner i Clinical and Translational Research Center (CTRC), där alla studiebesök kommer att äga rum.
Andra namn:
Behandlingen kommer att vara ett depotplåster varje vecka (0,075 mg) administrerat på ett dubbelblindat sätt.
Denna östradioldos ökar serumöstradiol till ~90 pg/ml.
Efterlevnaden av interventionen kommer att övervakas genom att låta deltagarna föra en logg som spårar patchanvändning.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Brachial artärflödesmedierad dilatation (FMD)
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Ultraljudsmätningar av FMD i brachialis kommer att utföras på morgonen under fasta och analyseras (Vascular Analysis Tools 5.5.1) enligt riktlinjerna.
Baslinje FMD kommer att bedömas under den tidiga follikulära fasen av menstruationscykeln.
Blodtrycket kommer att mätas före mul- och klövsjukan.
För att bekräfta endotelspecifika effekter av interventionen kommer utredarna också att mäta endoteloberoende dilatation som brachialisartärdilatation till sublingualt nitroglycerin (0,4 mg).
Alla ultraljudsbilder kommer att kodas med nummer och förblindas för grupptilldelning.
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Visceralt fettområde (VFA)
Tidsram: Baslinje och vid 20 veckor
|
Deltagarna kommer att genomgå en datortomografi av buken för bedömning av VFA och subkutant fettområde (SFA).
Axiella CT-bilder kommer att erhållas genom mitten av det intervertebrala skivutrymmet L2-L3 vid 120 kVp (kilospänningstopp), 200-300 maS och 10 mm skivtjocklek.
Digitala bilder kommer att analyseras på ett förblindat sätt av University of Colorado Research Imaging Center (CU-RIC) med hjälp av Interactive Data Language Software (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
|
Baslinje och vid 20 veckor
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Subkutant fettområde
Tidsram: Baslinje och vid 20 veckor
|
Deltagarna kommer att genomgå en datortomografi av buken för bedömning av VFA och subkutant fettområde (SFA).
Axiella CT-bilder kommer att erhållas genom mitten av L2-L3 intervertebral diskutrymme vid 120 kVp, 200-300 maS och 10 mm skivtjocklek.
Digitala bilder kommer att analyseras på ett förblindat sätt av University of Colorado Research Imaging Center (CU-RIC) med hjälp av Interactive Data Language Software (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
|
Baslinje och vid 20 veckor
|
|
Tryptofan-Kynurenine metaboliter
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Mekanistiskt resultat.
Profilering av TRP-KYN-metabolism i plasma, fettvävnad, adipocyter och HAEC (humana aorta-endotelceller) kommer att utföras med hjälp av en riktad masspektrometri-baserad högkapacitetsmetabolomikplattform vid CU-AMC Metabolomics Core (se Dr. D'Alessandro - LOS).114-116 Metaboliter kommer att extraheras med användning av 5:3:2 metanol:acetonitril:vatten enligt etablerade protokoll.117
Extrakt kommer att klarnas genom centrifugering, torkas, återsuspenderas i 0,1 % myrsyra, randomiseras och data erhålls på en Vanquish UHPLC kopplad till en Q Exactive masspektrometer (Thermo) som tidigare beskrivits.118
TRP-KYN-vägfunktioner kommer att kommenteras och toppar integreras med Maven (Princeton Univ) i samband med KEGG-databasen och ett etablerat internt sammansatt bibliotek.
Core hjälper till med dataanalys och tolkning.
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Kroppssammansättning - massa
Tidsram: Baslinje och vid 20 veckor
|
DXA (dual-energy X-ray absorptiometri) mätningar av total och regional fettmassa och fettfri massa i kilogram för screening
|
Baslinje och vid 20 veckor
|
|
Kroppssammansättning - ben
Tidsram: Baslinje och vid 20 veckor
|
DXA (dual-energy X-ray absorptiometri) mätningar av bentäthet för screening
|
Baslinje och vid 20 veckor
|
|
Oxiderat LDL
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Biomarkör för oxidativ stress; mätt med hjälp av ELISA-plattanalyser
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Total antioxidantstatus
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Antioxidantmarkör som återspeglar den totala antioxidantkapaciteten hos den mänskliga plasman, mätt med Randox Laboratories enzymkit
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Pro-inflammatoriska cytokiner
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Cytokinmultiplexanalyser i blod
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Blodlipider och lipoproteiner
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Beskrivande variabel; totalkolesterol (C), lågdensitetslipoprotein-C, triglycerider och högdensitetslipoprotein-C, mätt i mg/dL, kommer att bestämmas med hjälp av enzymatiska/kolorimetriska metoder
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Blodsocker
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Beskrivande variabel; kommer att mätas genom enzymatisk UV-testning
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Insulin
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Beskrivande variabel; kommer att mätas genom radioimmunoanalys
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Adipokines
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Adiponektin och leptin kommer att mätas med radioimmunoanalys
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Fysiska aktivitetsnivåer
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Fysisk aktivitet bedömd under 7 dagar vid varje tidpunkt med ActivPal
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Endotelcellsproteinmätningar
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Mekanistiskt resultat.
Endotelceller kommer att samlas in från en antecubital ven med hjälp av 2 sterila J-trådar som förs fram och dras tillbaka genom en intravenös kateter.
Celler kommer att bearbetas och frysas på objektglas för bedömning av olika proteiner med hjälp av mikroskopi inklusive enzymer i TRP-KYN-vägen (IDO, KAT1, KMO), NADPH-oxidas, NFkB, eNOS och andra proteiner.
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Ex vivo serumexponeringsstudier
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Mekanistiskt utforskande resultat.
Humana aorta-endotelceller från 3 olika kvinnliga donatorer (Lonza) kommer att odlas under standardodlingsbetingelser (37°C, 20% O2, 5% CO2, fuktad) med varierande experimentella betingelser enligt beskrivningen nedan.
Efter odling kommer cellerna att färgas med den fluorescerande sonden DAF-FM-diacetat (för att detektera NO) och avbildas före och 5 minuter efter tillsats av 200
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Cerebrovaskulär funktion
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Transkraniell doppler av den mellersta cerebrala artären i vila och svar på hyperkapni
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Arteriell stelhet
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Bestäms med hjälp av pulsvågshastighet, som mäter tidsfördröjningen mellan när en puls detekteras i halspulsådern och en puls detekteras i lårbensartären
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Carotisartär stelhet
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Ultraljud av halspulsådern
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Blodtryck
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Självrapporterad sömnkvalitet
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Pittsburghs sömnkvalitetsindex (frågeformulär) med ett totalpoängintervall mellan 0 och 21 med det högre totalpoänget som indikerar sämre sömnkvalitet
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
|
Kognitiv funktion
Tidsram: Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
NIH Toolbox kognitivt testbatteri
|
Baslinje och vid 2 och 20 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Kerrie Moreau, PhD, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 juni 2024
Primärt slutförande (Beräknad)
31 maj 2028
Avslutad studie (Beräknad)
31 augusti 2028
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
7 februari 2024
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
14 februari 2024
Första postat (Faktisk)
20 februari 2024
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
20 juni 2024
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
18 juni 2024
Senast verifierad
1 juni 2024
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 23-1518
- U54AG062319 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .