Conséquences cardiométaboliques de la perte de la fonction ovarienne (LILAC)
14 février 2024 mis à jour par: University of Colorado, Denver
La transition vers la ménopause est associée à une diminution de la santé des artères et à un risque accru de prise de poids liée au stockage des graisses dans la région de l'estomac, ce qui peut augmenter le risque de maladie cardiaque.
Le but de cette recherche est d'étudier comment la diminution des œstrogènes à la ménopause modifie la santé des artères et la prise de graisse, ainsi que le risque de maladie chez les femmes à mesure qu'elles vieillissent.
Le premier objectif de cette étude déterminera si de faibles niveaux d'œstrogènes à court et à long terme chez les femmes préménopausées diminuent la fonction artérielle et si cela est lié à une augmentation de la graisse dans la région de l'estomac.
Le deuxième objectif déterminera si les changements dans la santé des artères et la graisse corporelle sont liés à des changements dans une voie qui décompose un acide aminé important appelé tryptophane.
On pense que cette voie joue un rôle dans la régulation du processus de vieillissement.
Par conséquent, les enquêteurs détermineront si la diminution de la santé des artères et l'augmentation de la graisse corporelle dans la région de l'estomac avec un faible taux d'œstrogènes est liée à des changements dans cette voie dans le sang, dans les cellules vasculaires et les tissus adipeux.
Étant donné que les niveaux d'œstrogènes fluctuent chez les femmes préménopausées, les enquêteurs utiliseront une approche (intervention) qui contrôle les niveaux d'œstrogènes pour atteindre ces objectifs.
Les enquêteurs utiliseront un médicament généralement utilisé pour traiter l'endométriose ou les fibromes utérins afin de réduire les niveaux d'œstrogènes et un patch d'œstrogène pour augmenter les œstrogènes chez certaines femmes.
Certaines femmes recevront un patch sans œstrogène (appelé patch placebo).
La période d'intervention sera de 20 semaines.
L'étude nous fournira de nouvelles connaissances sur la façon dont un faible taux d'œstrogènes pendant la ménopause affecte la santé des artères et le gain de graisse en œstrogènes.
Aperçu de l'étude
Statut
Pas encore de recrutement
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La ménopause accélère le risque de maladie cardiovasculaire (MCV) en raison de modifications défavorables des facteurs de risque (par exemple, augmentation de la graisse corporelle) et de la santé vasculaire, liées aux modifications de l'environnement hormonal. Les enquêteurs ont montré que les mesures de la santé vasculaire se détériorent progressivement au cours de la transition vers la ménopause, en lien avec l'augmentation du stress oxydatif. Le dysfonctionnement vasculaire induit par le stress oxydatif était lié à la perte d’œstrogènes. La perte d’œstrogènes liée à la ménopause entraîne également une augmentation du pourcentage de graisse corporelle, en particulier dans la région abdominale. Cependant, on ne sait pas si l’augmentation de la graisse abdominale aggrave le dysfonctionnement vasculaire avec la perte d’œstrogènes. Ainsi, l'objectif 1 du projet 1 étudiera l'impact de l'augmentation de l'adiposité abdominale superposée aux effets directs de la carence en œstrogènes sur la fonction vasculaire chez les femmes. En collaboration avec les projets SCORE 2 et 3, l'objectif 2 et un objectif exploratoire étudieront les causes sous-jacentes de l'augmentation de la graisse corporelle abdominale et du dysfonctionnement vasculaire. De nouvelles preuves établissent un lien entre la voie tryptophane-kynurénine (TRP-KYN) en tant que régulateur de la fonction vasculaire, de la graisse corporelle et du processus de vieillissement. Le TRP est un acide aminé essentiel qui est métabolisé en KYN et en divers métabolites. KYN et certains de ses produits de dégradation ont été associés à une augmentation de la graisse corporelle et à une altération de la fonction vasculaire. On ne sait pas si les œstrogènes régulent cette voie. Ainsi, l'objectif 2 et l'objectif exploratoire examineront si la voie TRP-KYN est dérégulée avec la perte d'œstrogènes, et si cela est associé à une augmentation de la graisse corporelle abdominale et à une altération de la fonction endothéliale.
Les objectifs du projet 1 seront atteints en menant un essai d'intervention chez des femmes préménopausées randomisées dans un état à faible taux d'œstrogènes (antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines, GnRHant, plus un patch placebo) ou à un état à haute teneur en œstrogènes (GnRHant plus un patch d'œstrogènes) pour isoler le actions des œstrogènes. Les femmes porteront quotidiennement un patch qui sera remplacé chaque semaine. Aux semaines 9 et 17, les femmes recevront 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 12 jours pour prévenir l'hyperplasie de l'endomètre. Les résultats seront évalués avant l'intervention et après 2 et 20 semaines d'intervention, sauf indication contraire. Toutes les femmes poursuivront leur intervention jusqu'à ce que les tests soient terminés. Dans un premier temps, les femmes intéressées par l'étude subiront une sélection par téléphone ou par courrier électronique pour évaluer leur probabilité d'éligibilité.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
100
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Kerrie Moreau, PhD
- Numéro de téléphone: 303-724-1914
- E-mail: kerrie.moreau@cuanschutz.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Claire Cox, BA
- Numéro de téléphone: 303-724-1396
- E-mail: claire.cox@cuanschutz.edu
Lieux d'étude
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-
Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
Oui
La description
Critère d'intégration:
- Critères d'âge de 20 à 45 ans : les enquêteurs déterminent les effets de la suppression ovarienne sur l'adiposité et vasculaire chez les femmes préménopausées ;
- Préménopause définie comme un fonctionnement normal du cycle menstruel défini comme pas plus d'un cycle manqué au cours de l'année précédente : des cycles menstruels irréguliers ou manqués pourraient indiquer que les femmes sont anovulatoires et/ou en périménopause ;
- Vous n’êtes pas enceinte ou n’envisagez pas de le devenir ;
- N'a pas allaité au cours des 3 derniers mois ;
- FSH sérique < 10 UI/L mesurée pendant les jours 1 à 10 du cycle menstruel : pour s'assurer que la femme est préménopausée et non périménopausée ;
- Pas de contraception hormonale au cours des 3 derniers mois ;
- Sédentaire ou actif à des fins récréatives (<2 jours/semaine d'exercice vigoureux) ;
- Ne pas utiliser de médicaments susceptibles d'influencer la fonction vasculaire (c'est-à-dire des antihypertenseurs, des hypolipidémiants, des anticoagulants) ;
- Ne pas utiliser de suppléments d'antioxydants ou d'AINS chroniques ou être prêt à les arrêter pendant 4 semaines avant l'inscription à l'étude ;
Critère d'exclusion:
- Glycémie diabétique ou à jeun > 126 mg/dL ;
- Indice de masse corporelle (IMC) >35 kg/m2 ;
- Changement de poids > 5 kg au cours des 3 derniers mois ;
- Utilisation de glucocorticoïdes (inhalés, oraux, topiques) ou de médicaments qui affectent le métabolisme des glucocorticoïdes (par exemple, kétoconazole) au cours des 3 derniers mois ;
- Consommation excessive d'alcool, définie comme > 14 verres par semaine selon l'auto-évaluation ;
- Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ;
- Symptômes dépressifs, définis comme un score CES-D >16 ;
- Tension artérielle au repos > 150/90 mmHg ;
- Maladie cardiaque, rénale ou hépatique préexistante ou active : antécédents passés ou actuels de ces maladies ou affections ;
- Infection active ou chronique : l'inflammation associée à des infections actives ou chroniques altère la fonction vasculaire ;
- Dysfonctionnement thyroïdien, défini comme une TSH ultrasensible <0,5 ou >5,0 mU/L ; les volontaires présentant des valeurs de TSH anormales seront reconsidérés pour participer à l'étude après une évaluation de suivi par le PCP avec initiation ou ajustement du remplacement des hormones thyroïdiennes ;
- Tabagisme ou consommation de tabac au cours des 12 mois précédents ;
- Faible masse osseuse sévère ou ostéoporose, définie par un score T de la hanche ou de la colonne lombaire <-2,0 : pour des raisons de sécurité, les femmes randomisées dans le groupe suppression ovarienne plus placebo pourraient constater une diminution de la densité minérale osseuse en raison de la suppression des œstrogènes ;
- Antécédents d'événement thromboembolique veineux (TEV) : pour des raisons de sécurité, le traitement à l'estradiol peut augmenter le risque de TEV ;
- Antécédents de cancer du sein ou autre néoplasie œstrogène-dépendante : le traitement à l'œstradiol est contre-indiqué ;
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Degarelix plus placebo transdermique
Au départ et 10 semaines : injection sous-cutanée de 80 mg d'acétate de dégarélix plus timbre transdermique Placebo (appliqué deux fois par semaine)
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Après avoir d'abord subi un test de grossesse, un clinicien administrera une injection sous-cutanée de 80 mg d'acétate de dégarelix (20 mg/mL ; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) aux femmes.
Une deuxième injection aura lieu à 10 semaines.
Le respect de l'intervention sera assuré en faisant en sorte que les participants reçoivent des injections au Centre de recherche clinique et translationnelle (CTRC), où toutes les visites d'étude auront lieu.
Autres noms:
Le traitement consistera en un patch transdermique hebdomadaire (placebo inactif) administré en double aveugle.
La conformité à l'intervention sera contrôlée en demandant aux participants de tenir un journal qui suit l'utilisation des correctifs.
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Expérimental: Degarelix plus estradiol transdermique
Au départ et 10 semaines : injection sous-cutanée de 80 mg d'acétate de dégarélix plus 0,075 mg de dispositif transdermique d'estradiol (appliqué deux fois par semaine)
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Après avoir d'abord subi un test de grossesse, un clinicien administrera une injection sous-cutanée de 80 mg d'acétate de dégarelix (20 mg/mL ; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) aux femmes.
Une deuxième injection aura lieu à 10 semaines.
Le respect de l'intervention sera assuré en faisant en sorte que les participants reçoivent des injections au Centre de recherche clinique et translationnelle (CTRC), où toutes les visites d'étude auront lieu.
Autres noms:
Le traitement consistera en un patch transdermique hebdomadaire (0,075 mg) administré en double aveugle.
Cette dose d'estradiol augmente l'estradiol sérique jusqu'à environ 90 pg/mL.
La conformité à l'intervention sera contrôlée en demandant aux participants de tenir un journal qui suit l'utilisation des correctifs.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD)
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Les mesures échographiques de la fièvre aphteuse de l'artère brachiale seront effectuées le matin à jeun et analysées (Vascular Analysis Tools 5.5.1) conformément aux directives.
La fièvre aphteuse de base sera évaluée au début de la phase folliculaire du cycle menstruel.
La pression artérielle sera mesurée avant la fièvre aphteuse.
Pour confirmer les effets endothéliaux spécifiques de l'intervention, les enquêteurs mesureront également la dilatation indépendante de l'endothélium comme la dilatation de l'artère brachiale à la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg).
Toutes les images échographiques seront codées par numéro et aveugles à l'affectation de groupe.
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Zone de graisse viscérale (VFA)
Délai: Au départ et à 20 semaines
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Les participants subiront un scanner de l'abdomen pour l'évaluation du VFA et de la zone adipeuse sous-cutanée (SFA).
Des images CT axiales seront obtenues à travers le centre de l'espace disque intervertébral L2-L3 à 120 kVp (pic de kilovoltage), 200-300 maS et 10 mm d'épaisseur de tranche.
Les images numériques seront analysées en aveugle par le Research Imaging Center de l'Université du Colorado (CU-RIC) à l'aide d'un logiciel de langage de données interactives (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
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Au départ et à 20 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Zone graisseuse sous-cutanée
Délai: Au départ et à 20 semaines
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Les participants subiront un scanner de l'abdomen pour l'évaluation du VFA et de la zone adipeuse sous-cutanée (SFA).
Des images CT axiales seront obtenues à travers le centre de l'espace disque intervertébral L2-L3 à 120 kVp, 200-300 maS et 10 mm d'épaisseur de tranche.
Les images numériques seront analysées en aveugle par le Research Imaging Center de l'Université du Colorado (CU-RIC) à l'aide d'un logiciel de langage de données interactives (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
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Au départ et à 20 semaines
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Métabolites tryptophane-kynurénine
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Résultat mécaniste.
Le profilage du métabolisme du TRP-KYN dans le plasma, le tissu adipeux, les adipocytes et les HAEC (cellules endothéliales aortiques humaines) sera réalisé à l'aide d'une plateforme métabolomique à haut débit basée sur la spectrométrie de masse ciblée au sein du noyau de métabolomique CU-AMC (voir Dr. D'Alessandro - LOS).114-116 Les métabolites seront extraits à l'aide d'un mélange 5:3:2 méthanol:acétonitrile:eau selon les protocoles établis.117
Les extraits seront clarifiés par centrifugation, séchés, remis en suspension dans de l'acide formique à 0,1 %, randomisés et les données acquises sur un UHPLC Vanquish couplé à un spectromètre de masse Q Exactive (Thermo) comme décrit précédemment.118
Les caractéristiques de la voie TRP-KYN seront annotées et les pics intégrés à l'aide de Maven (Princeton Univ) en conjonction avec la base de données KEGG et une bibliothèque de composés interne établie.
Le Core aide à l’analyse et à l’interprétation des données.
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Composition corporelle - masse
Délai: Au départ et à 20 semaines
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Mesures DXA (absorptiométrie à rayons X à double énergie) de la masse grasse totale et régionale et de la masse sans graisse en kilogrammes pour le dépistage
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Au départ et à 20 semaines
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Composition corporelle - os
Délai: Au départ et à 20 semaines
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Mesures DXA (absorptiométrie à rayons X à double énergie) de la densité osseuse pour le dépistage
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Au départ et à 20 semaines
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LDL oxydée
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Biomarqueur du stress oxydatif ; mesuré à l'aide de tests sur plaque ELISA
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Statut antioxydant total
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Marqueur antioxydant qui reflète la capacité antioxydante globale du plasma humain, mesurée à l'aide du kit enzymatique Randox Laboratories
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Cytokines pro-inflammatoires
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Tests multiplex de cytokines dans le sang
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Lipides sanguins et lipoprotéines
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Variable descriptive ; le cholestérol total (C), la lipoprotéine C de basse densité, les triglycérides et la lipoprotéine C de haute densité, mesurés en mg/dL, seront déterminés à l'aide de méthodes enzymatiques/colorimétriques
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Glucose sanguin
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Variable descriptive ; sera mesuré par des tests UV enzymatiques
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Insuline
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Variable descriptive ; sera mesuré par dosage radio-immunologique
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Adipokines
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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L'adiponectine et la leptine seront mesurées par dosage radio-immunologique
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Niveaux d'activité physique
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Activité physique évaluée pendant 7 jours à chaque instant à l'aide d'ActivPal
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Mesures des protéines des cellules endothéliales
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Résultat mécaniste.
Les cellules endothéliales seront collectées dans une veine antécubitale, à l'aide de 2 fils en J stériles avancés et rétractés via un cathéter intraveineux.
Les cellules seront traitées et congelées sur des lames pour l'évaluation de diverses protéines par microscopie, y compris les enzymes de la voie TRP-KYN (IDO, KAT1, KMO), NADPH oxydase, NFkB, eNOS et d'autres protéines.
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Études d'exposition sérique ex vivo
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Résultat exploratoire mécaniste.
Les cellules endothéliales aortiques humaines provenant de 3 donneuses différentes (Lonza) seront cultivées dans des conditions de culture standard (37°C, 20 % d'O2, 5 % de CO2, humidifié) avec des conditions expérimentales variables comme décrit ci-dessous.
Après la culture, les cellules seront colorées avec la sonde fluorescente diacétate DAF-FM (pour détecter le NO) et imagées avant et 5 min après l'ajout de 200
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Fonction cérébrovasculaire
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Doppler transcrânien de l'artère cérébrale moyenne au repos et réponse à l'hypercapnie
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Rigidité artérielle
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Déterminé à l'aide de la vitesse de l'onde de pouls, qui mesure le délai entre le moment où un pouls est détecté dans l'artère carotide et celui où un pouls est détecté dans l'artère fémorale.
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Raideur de l'artère carotide
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Échographie de l'artère carotide
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Pression artérielle
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Pression artérielle systolique et diastolique assise
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Qualité du sommeil auto-déclarée
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (questionnaire) avec une plage de score total comprise entre 0 et 21, le score total le plus élevé indiquant une moins bonne qualité du sommeil
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Fonction cognitive
Délai: Au départ et à 2 et 20 semaines
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Batterie de tests cognitifs NIH Toolbox
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Au départ et à 2 et 20 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kerrie Moreau, PhD, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
1 avril 2024
Achèvement primaire (Estimé)
31 mai 2028
Achèvement de l'étude (Estimé)
31 août 2028
Dates d'inscription aux études
Première soumission
7 février 2024
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
14 février 2024
Première publication (Réel)
20 février 2024
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
20 février 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
14 février 2024
Dernière vérification
1 février 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 23-1518
- U54AG062319 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .