Cardiometabolische gevolgen van het verlies van de ovariële functie (LILAC)
18 juni 2024 bijgewerkt door: University of Colorado, Denver
De overgang naar de menopauze gaat gepaard met een afname van de gezondheid van de slagaders en een verhoogd risico op gewichtstoename bij de opslag van vet in de maagstreek, wat het risico op hartaandoeningen kan verhogen.
Het doel van dit onderzoek is om te bestuderen hoe de afname van oestrogeen tijdens de menopauze de gezondheid van de slagaders, de vetaanwinst en het risico op ziekten bij vrouwen verandert naarmate ze ouder worden.
Het eerste doel van deze studie zal bepalen of lage oestrogeenspiegels op korte en lange termijn bij premenopauzale vrouwen de slagaderfunctie verminderen en of dit verband houdt met een toename van vet in de maagstreek.
Het tweede doel zal bepalen of de veranderingen in de gezondheid van de slagaders en het lichaamsvet verband houden met veranderingen in een route die een belangrijk aminozuur afbreekt, tryptofaan genaamd.
Aangenomen wordt dat deze route een rol speelt bij het reguleren van het verouderingsproces.
Daarom zullen de onderzoekers bepalen of de afname van de gezondheid van de slagaders en de toename van lichaamsvet in de maagstreek bij een laag oestrogeengehalte verband houdt met veranderingen in deze route in het bloed, in vasculaire cellen en vetweefsel.
Omdat de oestrogeenspiegels fluctueren bij vrouwen in de pre-menopauze, zullen de onderzoekers een aanpak (interventie) gebruiken die de oestrogeenspiegels controleert om deze doelen te bereiken.
De onderzoekers zullen een medicijn gebruiken dat doorgaans wordt gebruikt om endometriose of baarmoederfibromen te behandelen om de oestrogeenspiegels te verlagen, en een oestrogeenpleister om het oestrogeen bij sommige vrouwen te verhogen.
Sommige vrouwen krijgen een pleister zonder oestrogeen (een zogenaamde placebopleister).
De interventieperiode bedraagt twintig weken.
De studie zal ons nieuwe kennis verschaffen over hoe een laag oestrogeengehalte tijdens de menopauze de gezondheid van de bloedvaten en de vetaanmaak van oestrogeen beïnvloedt.
Studie Overzicht
Toestand
Werving
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De menopauze versnelt het risico op hart- en vaatziekten (HVZ) als gevolg van ongunstige veranderingen in risicofactoren (bijvoorbeeld verhoogd lichaamsvet) en vasculaire gezondheid, gerelateerd aan veranderingen in de hormoonomgeving. De onderzoekers toonden aan dat metingen van de vasculaire gezondheid progressief verslechteren tijdens de overgang van de menopauze, gerelateerd aan verhoogde oxidatieve stress. De door oxidatieve stress gemedieerde vasculaire dysfunctie was gerelateerd aan het verlies van oestrogeen. Het verlies van oestrogeen tijdens de menopauze veroorzaakt ook een toename van het percentage lichaamsvet, vooral in de buikstreek. Het is echter onbekend of de toename van het lichaamsvet in de buik de vasculaire disfunctie verergert door het verlies van oestrogeen. Doelstelling 1 van Project 1 zal dus de impact onderzoeken van een toegenomen buikvet, gecombineerd met de directe effecten van oestrogeendeficiëntie op de vasculaire functie bij vrouwen. In samenwerking met SCORE Projecten 2 en 3 zullen Doelstelling 2 en een Verkennend doel de onderliggende oorzaken voor de toename van het buikvet en vasculaire dysfunctie onderzoeken. Er zijn steeds meer aanwijzingen die een verband leggen tussen de tryptofaan-kynurenine (TRP-KYN)-route als regulator van de vasculaire functie, lichaamsvet en het verouderingsproces. TRP is een essentieel aminozuur dat wordt gemetaboliseerd tot KYN en verschillende metabolieten. KYN en sommige van zijn afbraakproducten zijn in verband gebracht met een toename van lichaamsvet en een verslechtering van de vasculaire functie. Het is onbekend of oestrogeen deze route reguleert. Doel 2 en het verkennende doel zullen dus onderzoeken of de TRP-KYN-route ontregeld is door het verlies van oestrogeen, en of dit gepaard gaat met een toename van het buiklichaamsvet en een verslechtering van de endotheliale functie.
De doelstellingen van Project 1 zullen worden bereikt door het uitvoeren van een interventiestudie bij premenopauzale vrouwen, gerandomiseerd naar een toestand met een laag oestrogeengehalte (gonadotropine-releasing hormoonantagonist, GnRHant, plus een placebopleister) of een toestand met een hoog oestrogeengehalte (GnRHant plus een oestrogeenpleister) om de werking van oestrogeen. Vrouwen dragen dagelijks een pleister die wekelijks wordt verwisseld. In week 9 en 17 krijgen vrouwen gedurende 12 dagen 5 mg medroxyprogesteronacetaat (MPA) om endometriumhyperplasie te voorkomen. De resultaten worden beoordeeld vóór de interventie en na 2 en 20 weken na de interventie, tenzij aangegeven. Alle vrouwen zullen hun interventie voortzetten totdat het testen is voltooid. In eerste instantie zullen vrouwen die geïnteresseerd zijn in het onderzoek een telefonische of e-mailscreening ondergaan om te beoordelen of ze in aanmerking komen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
100
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studiecontact
- Naam: Kerrie Moreau, PhD
- Telefoonnummer: 303-724-1914
- E-mail: kerrie.moreau@cuanschutz.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Claire Cox, BA
- Telefoonnummer: 303-724-1396
- E-mail: claire.cox@cuanschutz.edu
Studie Locaties
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- Werving
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
-
Contact:
- Kerrie L Moreau, PhD
- Telefoonnummer: 303-724-1914
- E-mail: kerrie.moreau@ucdenver.edu
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijdscriteria van 20-45 jaar: de onderzoekers bepalen de effecten van onderdrukking van de eierstokken op het vetweefsel en de bloedvaten bij premenopauzale vrouwen;
- Premenopauze gedefinieerd als normale menstruatiecyclusfunctie gedefinieerd als niet meer dan 1 gemiste cyclus in het voorgaande jaar: onregelmatige menstruatie of gemiste menstruatiecycli kunnen erop wijzen dat vrouwen anovulatoir en/of perimenopauze zijn;
- Niet zwanger of van plan zwanger te worden;
- Geen borstvoeding gegeven in de afgelopen 3 maanden;
- Serum FSH <10 IE/l gemeten tijdens dag 1-10 van de menstruatiecyclus: om er zeker van te zijn dat de vrouw premenopauzaal is en niet perimenopauzaal;
- Geen hormonale anticonceptie gebruikt in de afgelopen 3 maanden;
- Sedentair of recreatief actief (<2 dagen/week krachtige inspanning);
- Geen gebruik van medicijnen die de vasculaire functie kunnen beïnvloeden (zoals antihypertensiva, lipidenverlagende medicijnen, bloedverdunners);
- Geen gebruik van antioxidantensupplementen of chronische NSAID's of bereid zijn deze gedurende 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek te gebruiken;
Uitsluitingscriteria:
- Diabetische of nuchtere glucose >126 mg/dl;
- Body mass index (BMI) >35 kg/m2;
- Gewichtsverandering >5 kg in de afgelopen 3 maanden;
- Gebruik van glucocorticoïden (inhalatie, oraal, lokaal) of geneesmiddelen die het glucocorticoïdmetabolisme beïnvloeden (bijv. ketoconazol) in de afgelopen 3 maanden;
- Overmatig alcoholgebruik, gedefinieerd als >14 drankjes per week volgens zelfrapportage;
- Bekende overgevoeligheid voor onderzoeksmedicijnen;
- Depressieve symptomen, gedefinieerd als een CES-D-score >16;
- Bloeddruk in rust >150/90 mmHg;
- Bestaande of actieve hart-, nier- of leverziekte: vroegere of huidige geschiedenis van deze ziekten of aandoeningen;
- Actieve of chronische infectie: ontstekingen geassocieerd met actieve of chronische infecties verminderen de vasculaire functie;
- Schildklierdisfunctie, gedefinieerd als een ultragevoelige TSH <0,5 of >5,0 mU/L; vrijwilligers met abnormale TSH-waarden worden heroverwogen voor deelname aan het onderzoek na vervolgevaluatie door de PCP met start of aanpassing van schildklierhormoonsubstitutie;
- Roken of tabaksgebruik in de afgelopen 12 maanden;
- Ernstige lage botmassa of osteoporose, gedefinieerd als een T-score van de heup of lumbale wervelkolom <-2,0: om veiligheidsredenen kunnen vrouwen die gerandomiseerd zijn naar de groep met ovariële suppressie plus placebo een afname van de botmineraaldichtheid zien als gevolg van de onderdrukking van oestrogeen;
- Voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE): veiligheidsredenen, estradioltherapie kan het risico op VTE verhogen;
- Voorgeschiedenis van borstkanker of ander oestrogeenafhankelijk neoplasma: behandeling met estradiol is gecontra-indiceerd;
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Degarelix plus transdermale placebo
Bij aanvang en 10 weken: 80 mg subcutane injectie van degarelix-acetaat plus Placebo-pleister voor transdermaal gebruik (tweemaal per week aangebracht)
|
Nadat ze eerst een zwangerschapstest hebben ondergaan, zal een arts een subcutane injectie van 80 mg degarelix-acetaat (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) aan de vrouwen toedienen.
Een tweede injectie zal plaatsvinden na 10 weken.
Naleving van de interventie zal worden gewaarborgd door deelnemers injecties te laten krijgen in het Clinical and Translational Research Center (CTRC), waar alle studiebezoeken zullen plaatsvinden.
Andere namen:
De behandeling zal bestaan uit een wekelijkse transdermale pleister (placebo-inactief), die op een dubbelblinde manier wordt toegediend.
Naleving van de interventie zal worden gemonitord door deelnemers een logboek te laten bijhouden waarin het patchgebruik wordt bijgehouden.
|
|
Experimenteel: Degarelix plus transdermaal estradiol
Bij aanvang en 10 weken: 80 mg subcutane injectie van degarelix-acetaat plus 0,075 mg estradiol transdermale pleister (tweemaal per week aangebracht)
|
Nadat ze eerst een zwangerschapstest hebben ondergaan, zal een arts een subcutane injectie van 80 mg degarelix-acetaat (20 mg/ml; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) aan de vrouwen toedienen.
Een tweede injectie zal plaatsvinden na 10 weken.
Naleving van de interventie zal worden gewaarborgd door deelnemers injecties te laten krijgen in het Clinical and Translational Research Center (CTRC), waar alle studiebezoeken zullen plaatsvinden.
Andere namen:
De behandeling zal bestaan uit een wekelijkse transdermale pleister (0,075 mg), die op dubbelblinde wijze wordt toegediend.
Deze dosis estradiol verhoogt het serumestradiol tot ~90 pg/ml.
Naleving van de interventie zal worden gemonitord door deelnemers een logboek te laten bijhouden waarin het patchgebruik wordt bijgehouden.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Doorstromingsgemedieerde dilatatie (FMD) van de brachiale slagader
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Echografiemetingen van FMD van de arteria brachialis zullen 's ochtends onder nuchtere omstandigheden worden uitgevoerd en volgens de richtlijnen worden geanalyseerd (vasculaire analysehulpmiddelen 5.5.1).
De basislijn van FMD zal worden beoordeeld tijdens de vroege folliculaire fase van de menstruatiecyclus.
Voorafgaand aan de MKZ wordt de bloeddruk gemeten.
Om endotheelspecifieke effecten van de interventie te bevestigen, zullen de onderzoekers ook endotheel-onafhankelijke dilatatie meten als dilatatie van de brachiale arterie tot sublinguale nitroglycerine (0,4 mg).
Alle echobeelden worden gecodeerd op nummer en geblindeerd voor groepstoewijzing.
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Visceraal vetgebied (VFA)
Tijdsspanne: Basislijn en op 20 weken
|
Deelnemers ondergaan een CT-scan van de buik voor de beoordeling van VFA en het onderhuidse vetgebied (SFA).
Axiale CT-beelden zullen worden verkregen door het midden van de L2-L3-tussenwervelschijfruimte bij 120 kVp (kilospanningspiek), 200-300 maS en een plakdikte van 10 mm.
Digitale beelden zullen op een geblindeerde manier worden geanalyseerd door het University of Colorado Research Imaging Center (CU-RIC) met behulp van Interactive Data Language-software (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
|
Basislijn en op 20 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Onderhuids vetgebied
Tijdsspanne: Basislijn en op 20 weken
|
Deelnemers ondergaan een CT-scan van de buik voor de beoordeling van VFA en het onderhuidse vetgebied (SFA).
Axiale CT-beelden zullen worden verkregen door het midden van de L2-L3 tussenwervelschijfruimte bij 120 kVp, 200-300 maS en een plakdikte van 10 mm.
Digitale beelden zullen op een geblindeerde manier worden geanalyseerd door het University of Colorado Research Imaging Center (CU-RIC) met behulp van Interactive Data Language-software (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
|
Basislijn en op 20 weken
|
|
Tryptofaan-Kynurenine-metabolieten
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Mechanistische uitkomst.
Profilering van het TRP-KYN-metabolisme in plasma, vetweefsel, adipocyten en HAECs (menselijke aorta-endotheelcellen) zal worden uitgevoerd met behulp van een gericht op massaspectrometrie gebaseerd high-throughput metabolomics-platform bij de CU-AMC Metabolomics Core (zie Dr. D'Alessandro - LOS).114-116 Metabolieten zullen worden geëxtraheerd met behulp van 5:3:2 methanol:acetonitril:water volgens vastgestelde protocollen.117
Extracten zullen worden geklaard door centrifugatie, gedroogd, geresuspendeerd in 0,1% mierenzuur, gerandomiseerd en gegevens verzameld op een Vanquish UHPLC gekoppeld aan een Q Exactive massaspectrometer (Thermo) zoals eerder beschreven.118
TRP-KYN-padfuncties zullen worden geannoteerd en pieken worden geïntegreerd met behulp van Maven (Princeton Univ) in combinatie met de KEGG-database en een gevestigde interne bibliotheek van verbindingen.
De Core helpt bij data-analyse en interpretatie.
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Lichaamssamenstelling - massa
Tijdsspanne: Basislijn en op 20 weken
|
DXA-metingen (dual-energy röntgenabsorptiometrie) van de totale en regionale vetmassa en vetvrije massa in kilogrammen voor screening
|
Basislijn en op 20 weken
|
|
Lichaamssamenstelling - bot
Tijdsspanne: Basislijn en op 20 weken
|
DXA-metingen (dual-energy röntgenabsorptiometrie) van de botdichtheid voor screening
|
Basislijn en op 20 weken
|
|
Geoxideerd LDL
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Biomarker voor oxidatieve stress; gemeten met behulp van ELISA-plaattesten
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Totale antioxidantstatus
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Antioxidantmarker die de algehele antioxidantcapaciteit van het menselijke plasma weerspiegelt, gemeten met behulp van de enzymatische kit van Randox Laboratories
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Pro-inflammatoire cytokines
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Cytokine Multiplex-assays in bloed
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Bloedlipiden en lipoproteïnen
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Beschrijvende variabele; totaal cholesterol (C), lipoproteïne-C met lage dichtheid, triglyceriden en lipoproteïne-C met hoge dichtheid, gemeten in mg / dl, zullen worden bepaald met behulp van enzymatische / colorimetrische methoden
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Bloed glucose
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Beschrijvende variabele; zal worden gemeten door enzymatische UV-testen
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Insuline
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Beschrijvende variabele; zal worden gemeten met een radio-immunoassay
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Adipokinen
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Adiponectine en leptine zullen worden gemeten met behulp van radio-immunoassay
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Lichamelijke activiteitsniveaus
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Fysieke activiteit beoordeeld gedurende 7 dagen op elk tijdstip met behulp van ActivPal
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Endotheelceleiwitmetingen
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Mechanistische uitkomst.
Endotheelcellen zullen worden verzameld uit een antecubitale ader, met behulp van 2 steriele J-draden die via een intraveneuze katheter worden opgevoerd en teruggetrokken.
Cellen zullen worden verwerkt en ingevroren op objectglaasjes voor de beoordeling van verschillende eiwitten met behulp van microscopie, waaronder enzymen in de TRP-KYN-route (IDO, KAT1, KMO), NADPH-oxidase, NFkB, eNOS en andere eiwitten.
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Ex vivo serumblootstellingsonderzoeken
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Mechanistisch verkennend resultaat.
Menselijke aorta-endotheelcellen van 3 verschillende vrouwelijke donoren (Lonza) zullen worden gekweekt onder standaard kweekomstandigheden (37°C, 20% O2, 5% CO2, bevochtigd) met variërende experimentele omstandigheden zoals hieronder beschreven.
Na het kweken worden de cellen gekleurd met de fluorescerende sonde DAF-FM-diacetaat (om NO te detecteren) en worden ze in beeld gebracht vóór en 5 minuten na toevoeging van 200
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Cerebrovasculaire functie
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Transcraniële Doppler van de middelste hersenslagader in rust en reactie op hypercapnie
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Arteriële stijfheid
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Bepaald met behulp van de pulsgolfsnelheid, die de tijdsvertraging meet tussen het moment waarop een puls wordt gedetecteerd in de halsslagader en een puls wordt gedetecteerd in de femorale slagader
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Stijfheid van de halsslagader
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Echografie van de halsslagader
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Bloeddruk
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Zittende systolische en diastolische bloeddruk
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Zelfgerapporteerde slaapkwaliteit
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Pittsburgh-slaapkwaliteitsindex (vragenlijst) met een bereik van de totale score tussen 0 en 21, waarbij de hogere totaalscore een slechtere slaapkwaliteit aangeeft
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
|
Cognitieve functie
Tijdsspanne: Basislijn en op 2 en 20 weken
|
NIH Toolbox cognitieve testbatterij
|
Basislijn en op 2 en 20 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Kerrie Moreau, PhD, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 juni 2024
Primaire voltooiing (Geschat)
31 mei 2028
Studie voltooiing (Geschat)
31 augustus 2028
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
7 februari 2024
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
14 februari 2024
Eerst geplaatst (Werkelijk)
20 februari 2024
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
20 juni 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
18 juni 2024
Laatst geverifieerd
1 juni 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 23-1518
- U54AG062319 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .