Consequências cardiometabólicas da perda da função ovariana (LILAC)
18 de junho de 2024 atualizado por: University of Colorado, Denver
A transição da menopausa está associada a uma diminuição da saúde arterial e a um risco aumentado de ganho de peso no armazenamento de gordura na área do estômago, o que pode aumentar o risco de doenças cardíacas.
O objetivo desta pesquisa é estudar como a diminuição do estrogênio na menopausa altera a saúde das artérias e o ganho de gordura, e o risco de doenças nas mulheres à medida que envelhecem.
O primeiro objetivo deste estudo determinará se os baixos níveis de estrogênio em curto e longo prazo em mulheres na pré-menopausa diminuem a função arterial e se isso está relacionado a um aumento de gordura na área do estômago.
O segundo objetivo determinará se as alterações na saúde das artérias e na gordura corporal estão relacionadas a alterações em uma via que decompõe um importante aminoácido chamado triptofano.
Acredita-se que esta via desempenhe um papel na regulação do processo de envelhecimento.
Portanto, os investigadores irão determinar se a diminuição da saúde arterial e o aumento da gordura corporal na região do estômago com baixo estrogênio está relacionado a mudanças nesta via no sangue, nas células vasculares e no tecido adiposo.
Como os níveis de estrogênio flutuam em mulheres na pré-menopausa, os investigadores usarão uma abordagem (intervenção) que controla os níveis de estrogênio para atingir esses objetivos.
Os investigadores usarão um medicamento normalmente usado para tratar endometriose ou miomas uterinos para reduzir os níveis de estrogênio e um adesivo de estrogênio para aumentar o estrogênio em algumas mulheres.
Algumas mulheres receberão um adesivo sem estrogênio (chamado adesivo placebo).
O período de intervenção será de 20 semanas.
O estudo nos fornecerá novos conhecimentos sobre como o baixo nível de estrogênio na menopausa afeta a saúde das artérias e o ganho de gordura estrogênio.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Descrição detalhada
A menopausa acelera o risco de doenças cardiovasculares (DCV) devido a alterações adversas nos fatores de risco (por exemplo, aumento da gordura corporal) e na saúde vascular, relacionadas a alterações no ambiente hormonal. Os investigadores demonstraram que as medidas de saúde vascular pioram progressivamente durante a transição da menopausa, relacionadas com o aumento do stress oxidativo. A disfunção vascular mediada pelo estresse oxidativo foi relacionada à perda de estrogênio. A perda de estrogênio com a menopausa também causa um aumento nos níveis percentuais de gordura corporal, principalmente na região abdominal. Entretanto, não se sabe se o aumento da gordura corporal abdominal piora a disfunção vascular com a perda de estrogênio. Assim, o Objetivo 1 do Projeto 1 investigará o impacto do aumento da adiposidade abdominal sobreposta aos efeitos diretos da deficiência de estrogênio na função vascular em mulheres. Em colaboração com os Projetos SCORE 2 e 3, o Objetivo 2 e um objetivo Exploratório investigarão as causas subjacentes do aumento da gordura corporal abdominal e da disfunção vascular. Existem evidências emergentes que ligam a via triptofano-quinurenina (TRP-KYN) como um regulador da função vascular, da gordura corporal e do processo de envelhecimento. TRP é um aminoácido essencial que é metabolizado em KYN e vários metabólitos. KYN e alguns de seus produtos de degradação têm sido associados a um aumento na gordura corporal e a um comprometimento da função vascular. Não se sabe se o estrogênio regula essa via. Assim, o Objetivo 2 e o Objetivo Exploratório irão investigar se a via TRP-KYN está desregulada com a perda de estrogênio, e se isso está associado ao aumento da gordura corporal abdominal e ao comprometimento da função endotelial.
Os objetivos do Projeto 1 serão alcançados através da realização de um ensaio de intervenção em mulheres na pré-menopausa randomizadas para uma condição de baixo estrogênio (antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina, GnRHant, mais um adesivo de placebo) ou uma condição de alto estrogênio (GnRHant mais um adesivo de estrogênio) para isolar o ações do estrogênio. As mulheres usarão um adesivo diariamente, que será trocado semanalmente. Nas semanas 9 e 17, as mulheres receberão 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) por 12 dias para prevenir a hiperplasia endometrial. Os resultados serão avaliados antes da intervenção e após 2 e 20 semanas da intervenção, exceto quando indicado. Todas as mulheres continuarão a sua intervenção até que os testes sejam concluídos. Inicialmente, as mulheres interessadas no estudo serão submetidas a uma triagem por telefone ou e-mail para avaliar a probabilidade de elegibilidade.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
100
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Kerrie Moreau, PhD
- Número de telefone: 303-724-1914
- E-mail: kerrie.moreau@cuanschutz.edu
Estude backup de contato
- Nome: Claire Cox, BA
- Número de telefone: 303-724-1396
- E-mail: claire.cox@cuanschutz.edu
Locais de estudo
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-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Recrutamento
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
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Contato:
- Kerrie L Moreau, PhD
- Número de telefone: 303-724-1914
- E-mail: kerrie.moreau@ucdenver.edu
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Sim
Descrição
Critério de inclusão:
- Critérios de idade de 20 a 45 anos: os investigadores estão determinando os efeitos da supressão ovariana na adiposidade e vascular em mulheres na pré-menopausa;
- Pré-menopausa definida como função normal do ciclo menstrual definida como não mais do que 1 ciclo perdido no ano anterior: ciclos menstruais irregulares ou perdidos podem indicar que as mulheres são anovulatórias e/ou perimenopausa;
- Não estar grávida ou planejando engravidar;
- Não amamentar nos últimos 3 meses;
- FSH sérico <10 UI/L medido durante os dias 1-10 do ciclo menstrual: para garantir que a mulher esteja na pré-menopausa e não na perimenopausa;
- Não fez uso de contracepção hormonal nos últimos 3 meses;
- Sedentário ou recreacionalmente ativo (<2 dias/semana de exercícios vigorosos);
- Nenhum uso de medicamentos que possam influenciar a função vascular (ou seja, anti-hipertensivos, medicamentos hipolipemiantes, anticoagulantes);
- Não usar suplementos antioxidantes ou AINEs crônicos ou estar disposto a abandoná-los por 4 semanas antes da inscrição no estudo;
Critério de exclusão:
- Glicose diabética ou em jejum >126 mg/dL;
- Índice de massa corporal (IMC) >35 kg/m2;
- Alteração de peso >5 kg nos últimos 3 meses;
- Uso de glicocorticóides (inalados, orais, tópicos) ou medicamentos que afetam o metabolismo dos glicocorticóides (por exemplo, cetoconazol) nos últimos 3 meses;
- Consumo excessivo de álcool, definido como >14 doses por semana por autorrelato;
- Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo;
- Sintomas depressivos, definidos como pontuação CES-D >16;
- Pressão arterial de repouso >150/90 mmHg;
- Doença cardíaca, renal ou hepática preexistente ou ativa: história passada ou atual dessas doenças ou condições;
- Infecção ativa ou crônica: a inflamação associada a infecções ativas ou crônicas prejudica a função vascular;
- Disfunção tireoidiana, definida como TSH ultrassensível <0,5 ou >5,0 mU/L; voluntários com valores anormais de TSH serão reconsiderados para participação no estudo após avaliação de acompanhamento pelo PCP com início ou ajuste da reposição hormonal tireoidiana;
- Tabagismo ou uso de tabaco nos últimos 12 meses;
- Massa óssea grave ou osteoporose, definida como pontuação T do quadril ou da coluna lombar <-2,0: por razões de segurança, as mulheres que são randomizadas para o grupo de supressão ovariana mais placebo podem observar uma diminuição na densidade mineral óssea devido à supressão de estrogênio;
- História de evento tromboembólico venoso (TEV): por razões de segurança, a terapia com estradiol pode aumentar o risco de TEV;
- História de câncer de mama ou outra neoplasia dependente de estrogênio: a terapia com estradiol é contraindicada;
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Degarelix mais placebo transdérmico
No início do estudo e 10 semanas: injeção subcutânea de 80 mg de acetato de degarrelix mais adesivo transdérmico placebo (aplicado duas vezes por semana)
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Depois de passar por um teste de gravidez, um médico administrará uma injeção subcutânea de 80 mg de acetato de degarrelix (20 mg/mL; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) às mulheres.
Uma segunda injeção ocorrerá em 10 semanas.
A conformidade com a intervenção será garantida fazendo com que os participantes recebam injeções no Centro de Pesquisa Clínica e Translacional (CTRC), onde ocorrerão todas as visitas do estudo.
Outros nomes:
O tratamento será um adesivo transdérmico semanal (placebo inativo) administrado de forma duplo-cega.
A conformidade com a intervenção será monitorada fazendo com que os participantes mantenham um registro que rastreia o uso do patch.
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Experimental: Degarelix mais estradiol transdérmico
No início do estudo e 10 semanas: injeção subcutânea de 80 mg de acetato de degarrelix mais adesivo transdérmico de 0,075 mg de estradiol (aplicado duas vezes por semana)
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Depois de passar por um teste de gravidez, um médico administrará uma injeção subcutânea de 80 mg de acetato de degarrelix (20 mg/mL; Ferring Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ) às mulheres.
Uma segunda injeção ocorrerá em 10 semanas.
A conformidade com a intervenção será garantida fazendo com que os participantes recebam injeções no Centro de Pesquisa Clínica e Translacional (CTRC), onde ocorrerão todas as visitas do estudo.
Outros nomes:
O tratamento será um adesivo transdérmico semanal (0,075 mg) administrado de forma duplo-cega.
Esta dose de estradiol aumenta o estradiol sérico para ~90 pg/mL.
A conformidade com a intervenção será monitorada fazendo com que os participantes mantenham um registro que rastreia o uso do patch.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (FMD)
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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As medições ultrassonográficas da DMF da artéria braquial serão realizadas pela manhã em jejum e analisadas (Ferramentas de Análise Vascular 5.5.1) de acordo com as diretrizes.
A febre aftosa basal será avaliada durante a fase folicular inicial do ciclo menstrual.
A pressão arterial será medida antes da febre aftosa.
Para confirmar os efeitos específicos do endotélio da intervenção, os investigadores também medirão a dilatação independente do endotélio como dilatação da artéria braquial para nitroglicerina sublingual (0,4 mg).
Todas as imagens de ultrassom serão codificadas por número e cegas para atribuição de grupo.
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área de gordura visceral (AGV)
Prazo: Linha de base e em 20 semanas
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Os participantes serão submetidos a uma tomografia computadorizada de abdômen para avaliação de AGV e área de gordura subcutânea (SFA).
Imagens axiais de TC serão obtidas através do centro do espaço do disco intervertebral L2-L3 a 120 kVp (pico de quilovoltagem), 200-300 maS e espessura de corte de 10 mm.
As imagens digitais serão analisadas de forma cega pelo Centro de Pesquisa de Imagens da Universidade do Colorado (CU-RIC) usando software de linguagem de dados interativos (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
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Linha de base e em 20 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área de gordura subcutânea
Prazo: Linha de base e em 20 semanas
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Os participantes serão submetidos a uma tomografia computadorizada de abdômen para avaliação de AGV e área de gordura subcutânea (SFA).
Imagens axiais de TC serão obtidas através do centro do espaço do disco intervertebral L2-L3 a 120 kVp, 200-300 maS e espessura de corte de 10 mm.
As imagens digitais serão analisadas de forma cega pelo Centro de Pesquisa de Imagens da Universidade do Colorado (CU-RIC) usando software de linguagem de dados interativos (ITT Visualization Solutions, Boulder, CO).
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Linha de base e em 20 semanas
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Metabólitos triptofano-quinurenina
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Resultado mecanicista.
O perfil do metabolismo TRP-KYN no plasma, tecido adiposo, adipócitos e HAECs (células endoteliais da aorta humana) será realizado usando uma plataforma metabolômica de alto rendimento baseada em espectrometria de massa direcionada no CU-AMC Metabolomics Core (ver Dr. D'Alessandro - LOS).114-116 Os metabólitos serão extraídos usando metanol:acetonitrila:água 5:3:2 de acordo com protocolos estabelecidos.117
Os extratos serão clarificados por centrifugação, secos, ressuspensos em ácido fórmico 0,1%, randomizados e os dados adquiridos em um Vanquish UHPLC acoplado a um espectrômetro de massa Q Exactive (Thermo) conforme descrito anteriormente.118
Os recursos da via TRP-KYN serão anotados e os picos integrados usando Maven (Princeton Univ) em conjunto com o banco de dados KEGG e uma biblioteca de compostos interna estabelecida.
O Core auxilia na análise e interpretação dos dados.
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Composição corporal – massa
Prazo: Linha de base e em 20 semanas
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Medições de DXA (absorciometria de raios X de dupla energia) de massa gorda total e regional e massa livre de gordura em quilogramas para triagem
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Linha de base e em 20 semanas
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Composição corporal - osso
Prazo: Linha de base e em 20 semanas
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Medições DXA (absorciometria de raios X de dupla energia) da densidade óssea para triagem
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Linha de base e em 20 semanas
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LDL oxidado
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Biomarcador de estresse oxidativo; medido usando ensaios de placa ELISA
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Status antioxidante total
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Marcador antioxidante que reflete a capacidade antioxidante geral do plasma humano, medida usando o kit enzimático Randox Laboratories
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Citocinas pró-inflamatórias
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Ensaios Multiplex de Citocinas no sangue
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Lipídios e lipoproteínas do sangue
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Variável descritiva; colesterol total (C), lipoproteína C de baixa densidade, triglicerídeos e lipoproteína C de alta densidade, medidos em mg/dL, serão determinados usando métodos enzimáticos/colorimétricos
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Glicose no sangue
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Variável descritiva; será medido por teste UV enzimático
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Insulina
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Variável descritiva; será medido por radioimunoensaio
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Adipocinas
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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A adiponectina e a leptina serão dosadas por radioimunoensaio
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Níveis de atividade física
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Atividade física avaliada durante 7 dias em cada momento usando o ActivPal
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Medidas de proteína de células endoteliais
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Resultado mecanicista.
As células endoteliais serão coletadas de uma veia antecubital, utilizando 2 fios J estéreis avançados e retraídos através de um cateter intravenoso.
As células serão processadas e congeladas em lâminas para avaliação de diversas proteínas por meio de microscopia, incluindo enzimas da via TRP-KYN (IDO, KAT1, KMO), NADPH oxidase, NFkB, eNOS e outras proteínas.
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Estudos de exposição sérica ex vivo
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Resultado exploratório mecanicista.
Células endoteliais da aorta humana de 3 doadoras femininas diferentes (Lonza) serão cultivadas sob condições de cultura padrão (37°C, 20% de O2, 5% de CO2, umidificado) com condições experimentais variadas, conforme descrito abaixo.
Após a cultura, as células serão coradas com a sonda fluorescente diacetato DAF-FM (para detectar NO) e fotografadas antes e 5 min após a adição de 200
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Função cerebrovascular
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Doppler transcraniano da artéria cerebral média em repouso e resposta à hipercapnia
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Rigidez Arterial
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Determinado usando a velocidade da onda de pulso, que mede o intervalo de tempo entre o momento em que um pulso é detectado na artéria carótida e um pulso é detectado na artéria femoral
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Rigidez da artéria carótida
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Ultrassonografia da artéria carótida
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Pressão arterial
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Pressão arterial sistólica e diastólica sentada
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Qualidade de sono auto-relatada
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Índice de qualidade do sono de Pittsburgh (questionário) com pontuação total entre 0 e 21, sendo que a pontuação total mais alta indica pior qualidade do sono
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Função cognitiva
Prazo: Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Bateria de testes cognitivos do NIH Toolbox
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Linha de base e em 2 e 20 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kerrie Moreau, PhD, University of Colorado Denver Anschutz Medical Campus
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de junho de 2024
Conclusão Primária (Estimado)
31 de maio de 2028
Conclusão do estudo (Estimado)
31 de agosto de 2028
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
7 de fevereiro de 2024
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
14 de fevereiro de 2024
Primeira postagem (Real)
20 de fevereiro de 2024
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
20 de junho de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
18 de junho de 2024
Última verificação
1 de junho de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 23-1518
- U54AG062319 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .