Botensilimab 和 Balstilimab 在结直肠癌中的优化 (BBOpCo) (BBOpCo)

3.1 研究描述

这是一项单臂、介入性试点临床试验。 新诊断的、转移性或不可切除的、无肝、骨或脑转移的微卫星稳定结直肠癌受试者将接受肿瘤相关的 ctDNA 采集，然后开始单独使用博替利单抗和巴斯蒂利单抗进行研究治疗。 他们将每 12 周进行一次重新分期扫描，并在每个周期重复 ctDNA 和 CEA。 当受试者根据 RECIST/iRECIST 经历放射学进展或根据研究者评估出现临床进展时，mFOLFOX6 和贝伐单抗或帕尼单抗将添加到研究药物方案中。 受试者将继续使用新的组合，直到放射学或临床进展、无法耐受的毒性或患者退出。

将招募不超过20名受试者，以确保试验获得15名可评估受试者。 所有患者都将被纳入杜克癌症研究所。

• 登记受试者被定义为给予知情同意的受试者。
• 筛选失败被定义为给予知情同意但不符合资格标准的受试者。

• 应计受试者被定义为给予知情同意并符合资格标准的受试者。

  • 退出：受试者在接受研究药物之前或之后退出研究，但后来退出研究。
  • 可评估：所有接受波替尼单抗和巴斯蒂利单抗第 1 周期研究治疗并完成第一个周期安全性评估的受试者将被视为可评估疾病控制率、最佳总体反应和安全性的主要终点。
  • 不可评估：由于研究治疗毒性以外的原因（例如疾病进展或并发疾病）而累积但未完成第一个周期安全性评估的受试者被认为无法评估安全性和有效性。

研究治疗 Botensilimab 75 mg IV 每 6 周一次，最多 4 剂 Balstilimab 240 mg IV 每 2 周 奥沙利铂 85 mg/m2 IV 每 2 周 亚叶酸 400 mg/m2 IV 每 2 周 氟尿嘧啶 400 mg/m2 IV 推注 每 2 周 氟尿嘧啶2400 mg/m2 IV 每 2 周（超过 46 小时） 贝伐单抗 5 mg/kg IV 每 2 周 帕尼单抗 6 mg/kg IV 每 2 周

5.1 筛选期

在筛选期间，受试者征得同意并进行研究筛选。 在开始任何仅用于确定本研究资格的筛选程序之前，必须获得知情同意。 如果在规定的筛选期内进行且当地机构审查委员会 (IRB) 政策允许，则在知情同意前作为常规护理的一部分进行的评估可被视为筛选评估。 研究资格基于在第 1 周期第 1 天首次服用研究药物之前满足所有纳入标准且不满足任何排除标准。

以下研究程序必须在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内完成：

• 纳入和排除标准
• 人口统计
• 病史和癌症史
• 体检
• 高度
• 生命体征和体重
• 伴随药物
• 胸部、腹部和骨盆 CT 和/或 MRI
• ctDNA
• 欧洲原子能委员会
• PT/INR（新鲜组织活检前）
• 新鲜组织活检
• 存档的组织收集

• 结核病 (TB) 测试

  • 注意：不允许进行皮肤测试。 基于干扰素伽马释放测定 (IGRA) 的测试（例如 QuantiFERON TB Gold 和 T-Spot TB 测试）是可接受的。

必须在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内完成或重复以下研究程序：

• CBC 微分
• 化学机械抛光
• TSH 和 fT4
• 妊娠试验（仅适用于有生育能力的女性）

受试者资格是根据第 1 周期第 1 天之前 7 天获得的实验室结果确定的。 在第 1 周期第 1 天重复进行的任何实验室评估都必须符合资格要求。 筛选期在收到第一剂研究药物或最终确定受试者不符合研究资格后结束。

5.2 治疗周期

在治疗期间，受试者将每 6 周接受一次 botensilimab，最多 4 剂，每 2 周接受一次 balstilimab，最多 2 年。 在双联进展后，mFOLFOX6 将每 2 周给药一次。 研究人员将在贝伐珠单抗和帕尼单抗之间进行选择，每两周给药一次。 周期长度为每 6 周一次，研究访问每 2 周进行一次。 第 2 周期和所有后续周期的第 1 天允许有 ± 1 天的治疗窗口。 治疗期持续直至： 1) 受试者已接受巴司替利单抗治疗 2 年； 2) 疾病进展； 3) 发生不可接受的治疗引起的毒性； 4) 第 5.7 节中描述的受试者中止的其他原因。 在治疗期间可能会发生任何研究药物的毒性引起的剂量调整。

第一个周期完成后，最多可在治疗前 1 天进行实验室评估。 如有必要，治疗访视可能会在第 2 周期和所有后续周期的预定第 1 天的±1 天内进行。 如果有临床指示，可能需要进行额外的就诊和/或安全评估。

以下研究程序必须在每个周期的第 1、15 和 29 天完成：

• 伴随药物
• 体检
• 生命体征和体重
• ECOG 表现状态
• CBC 微分
• 化学机械抛光
• 给予巴司替利单抗
• 管理 mFOLFOX6
• 给予贝伐单抗（如果适用）
• 施用帕尼单抗（如果适用）
• 不良事件评估

每个周期第一天的上述测试/程序中必须添加以下研究程序：

• ctDNA
• 欧洲原子能委员会
• 给予 botensilimab（最多 4 剂）
• 用于生物标志物分析的血浆（仅在 C1D1 和 C3D1 治疗前）

以下研究程序必须每 12 周（±1 周）完成一次：

• 甲状腺功能检查（TSH 和 fT4）
• 肿瘤评估（CT 和/或 MRI 扫描）

以下研究程序必须在双重治疗进展时完成（化疗开始前的任何时间）：

• 可选择对进展性病变进行活检
• PT/INR（仅当在活检之前进行活检时）

将每 12 周进行一次重新分期扫描，并将使用第 5.6 节中描述的指南评估疾病反应。 当受试者接受最后一剂研究治疗时，治疗期结束；然后受试者进入随访期。

5.3 随访期

受试者应在最后一次服用研究药物后 30 (±7) 天返回进行治疗结束访视，以完成以下研究程序：

• 伴随药物
• 体检
• 生命体征和体重
• ECOG 表现状态
• 不良事件评估
• CBC 微分
• 化学机械抛光
• 甲状腺概况（TSH 和 fT4）
• 血清妊娠试验（仅适用于育龄妇女）
• ctDNA
• 欧洲原子能委员会
• 用于生物标志物分析的血浆

受试者将在最后一次服用研究药物后 90 (+/-7) 天与研究团队进行电话访问，以完成 AE 评估。 任何延迟的 irAE 必须报告给主要研究者。 在 90 天安全性随访时，因研究药物而出现不良事件 (AE) 的受试者将继续接受随访，除非 AE 被认为无法解决或受试者已开始新的抗癌治疗方案。

对于因疾病进展以外的原因停止研究治疗的受试者，将跟踪受试者的疾病状态（血液肿瘤标志物和按照标准护理计划进行重新分期扫描），直到疾病进展或开始新的抗癌治疗方案。 疾病状况可以通过个人访谈或医疗记录审查来收集。

在停止研究药物治疗方案后或直到研究结束（以先到者为准），将对受试者进行长达 2 年的生存跟踪。 每 12 (±2) 周可通过电话或查看医疗或公共记录来收集生存状况。

5.4 实验室评估

当地实验室将使用标准程序进行所有临床实验室测试，并将结果提供给研究者。 导致受试者管理发生变化的临床实验室测试异常（例如，剂量修改、需要额外药物、治疗或监测）被认为对于本研究的目的具有临床意义，并将记录在病例报告表（CRF）中。 如果实验室值构成符合严重不良事件标准的事件的一部分，则该事件（以及相关的实验室值）必须报告为严重不良事件 (SAE)。

5.5 不良事件评估

在整个研究过程中将记录不良事件。 研究者将使用 NCI-CTCAE 5.0 版评估 AE 的严重性、等级以及与研究药物的关系。

5.6 肿瘤评估

将使用 RECIST v.1.1 和 iRECIST 评估肿瘤反应。 每 12 周将进行一次胸部/腹部/骨盆 CT 扫描（有或没有造影剂）和/或腹部/骨盆 MRI 扫描。 每次评估均应采用相同的肿瘤评估方法。

5.7 受试者终止

受试者将接受研究治疗，直至因下列原因之一而停止治疗。 然而，受试者可以在不造成偏见的情况下随时停止研究治疗或撤回参与研究的同意。 所有中止或退出试验的原因都将被记录。

在初始双药方案中取得进展的受试者不必当时停止研究治疗。 相反，他们将添加 mFOLFOX6 和贝伐单抗或帕尼单抗并继续研究治疗。 完全缓解或疾病长期稳定的患者也可以在与治疗医生讨论并得到主要研究者的批准后选择结束研究治疗。 受试者中止的原因可能包括但不限于以下内容：

• 受试者已接受巴司替利单抗治疗 2 年
• 死亡

• 改用博替利单抗和巴斯蒂利单抗加化疗/bev/pmab 后，影像学证实疾病进展

  • 如果研究者认为这符合患者的最大利益，并且得到主要研究者的批准，则继续从治疗方案中获得临床益处的放射学疾病进展受试者可以被允许在放射学进展后继续接受治疗。
• 受试者或研究者严重不遵守规定
• 研究者或主要研究者确定继续参与不再安全和/或不再符合受试者的最佳利益
• 撤回同意
• 失访
• 需要接受方案禁止的其他抗癌治疗
• 拒绝遵守避孕指南的性活跃对象
• 怀孕或正在哺乳的女性
• 监管机构要求终止方案中单个受试者或所有受试者的治疗
• 对于已达到确认完全缓解 (CR) 的参与者，可考虑停止治疗