Botensilimab och Balstilimab optimering vid kolorektal cancer (BBOpCo) (BBOpCo)

3.1 Studiebeskrivning

Detta är en enarmad, interventionell, klinisk pilotprövning. Försökspersoner med nydiagnostiserad, metastaserad eller ooperbar, mikrosatellitstabil kolorektal cancer utan lever-, skelett- eller hjärnmetastaser kommer att genomgå tumörinformerad ctDNA-insamling och sedan påbörja studiebehandling med enbart botensilimab och balstilimab. De kommer att göra en återställningsskanning var 12:e vecka och kommer att ha ctDNA och CEA upprepade vid varje cykel. När försökspersonen upplever radiografisk progression enligt RECIST/iRECIST eller klinisk progression enligt utredarens bedömning, kommer mFOLFOX6 och antingen bevacizumab eller panitumumab att läggas till studieläkemedlet. Patienten kommer att fortsätta med den nya kombinationen tills röntgenologisk eller klinisk progression, oacceptabla toxicitet eller patientens tillbakadragande.

Högst 20 försökspersoner kommer att registreras för att säkerställa att försöket får 15 utvärderbara försökspersoner. Alla patienter kommer att skrivas in på Duke Cancer Institute.

• Inskrivna ämnen definieras som ämnen som ger informerat samtycke.
• Skärmfel definieras som försökspersoner som ger informerat samtycke och inte uppfyller behörighetskriterierna.

• Upparbetade ämnen definieras som ämnen som ger informerat samtycke och uppfyller behörighetskriterierna.

  • Återkallelse: Försökspersonen har tillkommit men senare tagits ur studien, antingen före eller efter att ha fått ett studieläkemedel.
  • Utvärderbart: Alla försökspersoner som har samlats in, får all behandling i cykel 1-studie med botensilimab och balstilimab och slutför den första cykeln av säkerhetsbedömningar kommer att anses vara utvärderbara för de primära effektmåtten för sjukdomskontrollfrekvens, bästa övergripande svar och säkerhet.
  • Ej utvärderbar: Försökspersoner som samlat på sig men inte fullföljt den första cykeln av säkerhetsbedömningar på grund av andra skäl än studiebehandling tillskriven toxicitet (t.ex. sjukdomsprogression eller interaktuell sjukdom) anses icke utvärderbara för säkerhet och effekt.

Studiebehandling Botensilimab 75 mg IV Var 6:e ​​vecka i upp till 4 doser Balstilimab 240 mg IV Varannan vecka Oxaliplatin 85 mg/m2 IV Varannan vecka Leucovorin 400 mg/m2 IV Varannan vecka Fluorouracil 400 mg/m2 IV bolus Fluorocil varannan vecka 2400 mg/m2 IV Varannan vecka (över 46 timmar) Bevacizumab 5 mg/kg IV Varannan vecka Panitumumab 6 mg/kg IV Varannan vecka

5.1 Visningsperiod

Under screeningsperioden godkänns försökspersonerna och screenas för studien. Informerat samtycke måste erhållas innan någon screeningprocedur påbörjas som utförs enbart i syfte att fastställa behörighet för denna studie. Utvärderingar som utförs som en del av rutinvård före informerat samtycke kan betraktas som screeningutvärderingar om de görs inom den definierade screeningsperioden och om det är tillåtet av den lokala institutionella granskningsnämndens (IRB) policy. Studieberättigande baseras på att alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna uppfylls före den första dosen av studieläkemedlet på cykel 1 dag 1.

Följande studieprocedurer måste göras inom 28 dagar före cykel 1 dag 1:

• Inklusions- och uteslutningskriterier
• Demografi
• Medicinsk historia och cancerhistoria
• Fysisk undersökning
• Höjd
• Vitala tecken och vikt
• Samtidig medicinering
• CT och/eller MRT av bröst, buk och bäcken
• ctDNA
• CEA
• PT/INR (före ny vävnadsbiopsi)
• Biopsi av färsk vävnad
• Arkiverad vävnadssamling

• Tuberkulos (TB) test

  • OBS: hudtest är inte tillåtet. Interferon-Gamma Release Assay (IGRA)-baserade tester som QuantiFERON TB Gold och T-Spot TB-tester är acceptabla.

Följande studieprocedurer måste göras eller upprepas inom 7 dagar före cykel 1 dag 1:

• CBC med differential
• CMP
• TSH och fT4
• Graviditetstest (endast för kvinnor i fertil ålder)

Ämnesberättigande bestäms med hjälp av labbresultat som erhållits upp till 7 dagar före cykel 1 dag 1. Alla laboratoriebedömningar som upprepas på cykel 1 dag 1 måste uppfylla behörighetskraven. Screeningsperioden slutar vid mottagande av den första dosen av studieläkemedlet eller det slutliga beslutet att försökspersonen inte är kvalificerad för studien.

5.2 Behandlingsperiod

Under behandlingsperioden kommer försökspersoner att få botensilimab var 6:e ​​vecka i upp till 4 doser och balstilimab var 2:e vecka i upp till 2 år. Efter progression av dubbletten kommer mFOLFOX6 att administreras varannan vecka. Utredarna kommer att välja mellan bevacizumab och panitumumab, som kommer att administreras varannan vecka. Cykellängden är var sjätte vecka, med studiebesök varannan vecka. Ett behandlingsfönster på ± 1 dag tillåts för dag 1 av cykel 2 och alla efterföljande cykler. Behandlingsperioden varar tills: 1) patienten har fått balstilimab i 2 år; 2) sjukdomsprogression; 3) förekomsten av oacceptabel behandlingsrelaterade toxicitet; eller 4) andra skäl till att försökspersonen avbryts enligt beskrivningen i avsnitt 5.7. Toxicitetsrelaterade dosändringar av något av studieläkemedlen kan inträffa under behandlingsperioden.

Efter avslutad första cykel kan laboratoriebedömningar göras upp till 1 dag före behandling. Om nödvändigt kan behandlingsbesöket vara inom ± 1 dag från den schemalagda dag 1 för cykel 2 och alla efterföljande cykler. Om det är kliniskt indicerat kan ytterligare besök och/eller säkerhetsbedömningar vara motiverade.

Följande studieprocedurer måste slutföras dag 1, 15 och 29 i varje cykel:

• Samtidig medicinering
• Fysisk undersökning
• Vitala tecken och vikt
• ECOG prestandastatus
• CBC med differential
• CMP
• Administrera balstilimab
• Administrera mFOLFOX6
• Administrera bevacizumab (om tillämpligt)
• Administrera panitumumab (om tillämpligt)
• Biverkningsbedömning

Följande studieprocedurer måste läggas till ovanstående test/procedurer på dag 1 i varje cykel:

• ctDNA
• CEA
• Administrera botensilimab (max 4 doser)
• Plasma för biomarköranalys (endast före behandling på C1D1 och C3D1)

Följande studieprocedurer måste genomföras var 12:e vecka (±1 vecka):

• Sköldkörtelfunktionstester (TSH och fT4)
• Tumörbedömning (CT- och/eller MRI-skanningar)

Följande studieprocedurer måste slutföras vid tidpunkten för progression av dublettbehandling (när som helst före start av kemoterapiadministration):

• Valfri biopsi av den fortskridande lesionen
• PT/INR (endast om man gör biopsi, före biopsi)

Omstaging skanningar kommer att utföras var 12:e vecka och sjukdomsrespons kommer att bedömas med hjälp av riktlinjer som beskrivs i avsnitt 5.6. Behandlingsperioden slutar när en patient får sin sista dos av studiebehandling; försökspersonen går sedan in i uppföljningsperioden.

5.3 Uppföljningsperiod

Försökspersoner bör återvända 30 (±7) dagar efter sin sista dos av studieläkemedlet för ett avslutat behandlingsbesök för att slutföra följande studieprocedurer:

• Samtidig medicinering
• Fysisk undersökning
• Vitala tecken och vikt
• ECOG prestandastatus
• Biverkningsbedömning
• CBC med differential
• CMP
• Sköldkörtelprofil (TSH och fT4)
• Serumgraviditetstest (endast för kvinnor i fertil ålder)
• ctDNA
• CEA
• Plasma för biomarköranalys

Försökspersonerna kommer att ha ett telefonbesök med studieteamet 90 (+/-7) dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet för att slutföra en AE-bedömning. Alla försenade irAE måste rapporteras till huvudutredaren. Försökspersoner med biverkningar som tillskrivs studieläkemedlet som pågår vid tidpunkten för detta 90-dagars säkerhetsuppföljningsbesök kommer att fortsätta att följas om inte biverkningen bedöms vara olöslig eller försökspersonen har påbörjat en ny behandling mot cancer .

För försökspersoner som avbryts från studiebehandlingen av andra skäl än sjukdomsprogression, kommer försökspersonerna att ha sjukdomsstatus (blodtumörmarkörer och restaging-skanningar enligt standardvårdschema) följt tills sjukdomsprogression eller start av ny behandling mot cancer. Sjukdomsstatus kan samlas in via personliga intervjuer eller genomgång av journaler.

Försökspersonerna kommer att följas för överlevnad upp till 2 år efter att studieläkemedelsregimen avbrutits eller tills studien avslutas (beroende på vilket som inträffar först). Överlevnadsstatus kan samlas in via telefonsamtal eller genomgång av medicinska eller offentliga register var 12:e (±2) vecka.

5.4 Laboratoriebedömningar

Lokala laboratorier kommer att utföra alla kliniska laboratorietester med standardprocedurer, och resultaten kommer att tillhandahållas utredaren. Avvikelser i kliniska laboratorietester som leder till en förändring i patienthanteringen (t.ex. dosändring, krav på ytterligare medicinering, behandling eller övervakning) anses vara kliniskt signifikanta för denna studies syfte och kommer att registreras på fallrapportformuläret (CRF) . Om laboratorievärden utgör en del av en händelse som uppfyller kriterier som definierar den som allvarlig, ska händelsen (och tillhörande laboratorievärden) rapporteras som en allvarlig biverkning (SAE).

5.5 Bedömning av biverkningar

AE kommer att dokumenteras under hela studien. AE-allvarlighet, grad och förhållande till studieläkemedlet kommer att bedömas av utredaren med NCI-CTCAE version 5.0.

5.6 Tumörbedömningar

Tumörrespons kommer att bedömas med RECIST v.1.1 och iRECIST. Röntgenundersökning kommer att utföras med datortomografi av bröst/buk/bäcken med och utan kontrast och/eller MR-undersökning av buk/bäcken var 12:e vecka. Samma metod för tumörbedömning bör användas vid varje bedömning.

5.7 Avbrytande av patienten

Försökspersoner kommer att få studiebehandling tills behandlingen avbryts av en av orsakerna nedan. Emellertid kan försökspersoner avbryta studiebehandlingen eller dra tillbaka sitt samtycke till att delta i studien när som helst utan fördomar. Alla skäl för att avbryta eller dra sig ur provperioden kommer att registreras.

Försökspersoner som går vidare med den initiala dublettregimen behöver inte avbryta studiebehandlingen vid den tidpunkten. Snarare kommer de att lägga till mFOLFOX6 och antingen bevacizumab eller panitumumab och fortsätta med studiebehandlingen. Patienter som har ett fullständigt svar eller en långvarig stabil sjukdom kan också välja att avsluta studieterapin efter en diskussion med sin behandlande läkare och med godkännande av huvudutredaren. Orsaker till att ämnet avbryts kan inkludera, men är inte begränsade till, följande:

• Personen har fått balstilimab i 2 år
• Död

• Bekräftad radiografisk sjukdomsprogression efter byte till botensilimab och balstilimab plus kemo/bev/pmab

  • Försökspersoner med röntgenprogression som fortsätter att dra klinisk nytta av behandlingen kan tillåtas fortsätta med behandling utöver röntgenprogression om det, enligt utredarens åsikt, är patientens bästa och med huvudutredarens godkännande.
• Betydande bristande efterlevnad av försöksperson eller utredare
• Utredarens eller huvudutredarens beslut att det inte längre är säkert och/eller inte längre i försökspersonens bästa intresse att fortsätta delta
• Återkallande av samtycke
• Förlust till uppföljning
• Nödvändighet av behandling med annan cancerbehandling förbjuden enligt protokoll
• Sexuellt aktiva försökspersoner som vägrar att följa preventivmedelsriktlinjerna
• Kvinnor som blir gravida eller ammar
• Begäran från tillsynsmyndigheter om upphörande av behandling av en enskild patient eller alla patienter enligt protokollet
• Avbrytande av behandlingen kan övervägas för deltagare som har uppnått ett bekräftat fullständigt svar (CR)