Botensilimab og Balstilimab optimalisering i tykktarmskreft (BBOpCo) (BBOpCo)

3.1 Studiebeskrivelse

Dette er en enarms, intervensjonell, pilot klinisk studie. Personer med nylig diagnostisert, metastatisk eller ikke-opererbar, mikrosatellittstabil kolorektal kreft uten lever-, bein- eller hjernemetastaser vil gjennomgå tumorinformert ctDNA-innsamling og deretter starte studiebehandling med botensilimab og balstilimab alene. De vil ha gjenopprettingsskanning hver 12. uke og vil ha ctDNA og CEA gjentatt ved hver syklus. Når forsøkspersonen opplever radiografisk progresjon per RECIST/iRECIST eller klinisk progresjon per utreders vurdering, vil mFOLFOX6 og enten bevacizumab eller panitumumab bli lagt til studiemedikamentregimet. Pasienten vil fortsette med den nye kombinasjonen inntil radiografisk eller klinisk progresjon, utålelig toksisitet eller pasientens seponering.

Ikke mer enn 20 forsøkspersoner vil bli registrert for å sikre at forsøket oppnår 15 evaluerbare emner. Alle pasienter vil bli registrert ved Duke Cancer Institute.

• Påmeldte emner er definert som emner som gir informert samtykke.
• Skjermfeil er definert som personer som gir informert samtykke og ikke oppfyller kvalifikasjonskriteriene.

• Påløpte emner er definert som emner som gir informert samtykke og oppfyller kvalifikasjonskriterier.

  • Uttak: Forsøksperson påløpt men senere trukket ut av studien, enten før eller etter å ha mottatt et studiemedikament.
  • Evaluerbare: Alle forsøkspersoner som er påløpt, mottar all syklus 1-studiebehandling med botensilimab og balstilimab, og fullfører den første syklusen med sikkerhetsvurderinger, vil bli vurdert som evaluerbare for de primære endepunktene for sykdomskontrollrate, beste totalrespons og sikkerhet.
  • Ikke-evaluerbar: Forsøkspersoner som har påløpt, men ikke fullførte den første syklusen med sikkerhetsvurderinger på grunn av andre årsaker enn studiebehandlings-tilskrevet toksisitet (f.eks. sykdomsprogresjon eller interaktuell sykdom), anses som ikke-evaluerbare for sikkerhet og effekt.

Studiebehandling Botensilimab 75 mg IV Hver 6. uke i inntil 4 doser Balstilimab 240 mg IV Hver 2. uke Oksaliplatin 85 mg/m2 IV Hver 2. uke Leucovorin 400 mg/m2 IV Hver 2. uke Fluorouracil 400 mg/m2 IV bolus Fluorocil hver 2. uke 2400 mg/m2 IV annenhver uke (over 46 timer) Bevacizumab 5 mg/kg IV annenhver uke Panitumumab 6 mg/kg IV annenhver uke

5.1 Visningsperiode

I løpet av screeningsperioden blir forsøkspersonene samtykket og screenet for studien. Informert samtykke må innhentes før initiering av en screeningprosedyre som utføres utelukkende med det formål å fastslå kvalifisering for denne studien. Evalueringer utført som en del av rutinemessig omsorg før informert samtykke kan betraktes som screeningsevalueringer hvis de gjøres innenfor den definerte screeningsperioden, og hvis det er tillatt i henhold til retningslinjene for den lokale institusjonelle vurderingskomiteen (IRB). Studiekvalifisering er basert på å oppfylle alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene før den første dosen av studiemedikamentet på syklus 1 dag 1.

Følgende studieprosedyrer må utføres innen 28 dager før syklus 1 dag 1:

• Inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Demografi
• Medisinsk historie og krefthistorie
• Fysisk undersøkelse
• Høyde
• Vitale tegn og vekt
• Samtidig medisinering
• CT og/eller MR av bryst, mage og bekken
• ctDNA
• CEA
• PT/INR (før frisk vevsbiopsi)
• Frisk vevsbiopsi
• Arkivert vevssamling

• Tuberkulose (TB) test

  • MERK: hudtest er ikke tillatt. Interferon-Gamma Release Assay (IGRA)-baserte tester som QuantiFERON TB Gold og T-Spot TB-tester er akseptable.

Følgende studieprosedyrer må utføres eller gjentas innen 7 dager før syklus 1 dag 1:

• CBC med differensial
• CMP
• TSH og fT4
• Graviditetstest (kun for kvinner i fertil alder)

Emnets valgbarhet bestemmes ved å bruke laboratorieresultater innhentet opptil 7 dager før syklus 1 dag 1. Eventuelle laboratorievurderinger som gjentas på syklus 1 dag 1 må oppfylle kvalifikasjonskravene. Screeningsperioden avsluttes ved mottak av den første dosen av studiemedikamentet eller endelig avgjørelse om at forsøkspersonen ikke er kvalifisert for studien.

5.2 Behandlingsperiode

I løpet av behandlingsperioden vil forsøkspersonene få botensilimab hver 6. uke i opptil 4 doser og balstilimab hver 2. uke i opptil 2 år. Etter progresjon på dublett, vil mFOLFOX6 administreres annenhver uke. Etterforskerne vil velge mellom bevacizumab og panitumumab, som vil bli administrert hver 2. uke. Sykluslengden er hver 6. uke, med studiebesøk hver 2. uke. Et behandlingsvindu på ± 1 dag er tillatt for dag 1 av syklus 2 og alle påfølgende sykluser. Behandlingsperioden varer til: 1) pasienten har fått balstilimab i 2 år; 2) sykdomsprogresjon; 3) forekomsten av uakseptabel behandlingsrelatert toksisitet; eller 4) andre grunner til at forsøkspersonen avsluttes som beskrevet i avsnitt 5.7. Toksisitetsrelaterte doseendringer av noen av studiemedikamentene kan forekomme i løpet av behandlingsperioden.

Etter fullføring av den første syklusen kan laboratorievurderinger oppnås inntil 1 dag før behandling. Om nødvendig kan behandlingsbesøket være innen ± 1 dag etter planlagt dag 1 for syklus 2 og alle påfølgende sykluser. Hvis det er klinisk indisert, kan ytterligere besøk og/eller sikkerhetsvurderinger være berettiget.

Følgende studieprosedyrer må fullføres på dag 1, 15 og 29 i hver syklus:

• Samtidig medisinering
• Fysisk undersøkelse
• Vitale tegn og vekt
• ECOG-ytelsesstatus
• CBC med differensial
• CMP
• Administrer balstilimab
• Administrer mFOLFOX6
• Administrer bevacizumab (hvis aktuelt)
• Administrer panitumumab (hvis aktuelt)
• Vurdering av uønskede hendelser

Følgende studieprosedyrer må legges til testen/prosedyrene ovenfor på dag 1 i hver syklus:

• ctDNA
• CEA
• Administrer botensilimab (maksimalt 4 doser)
• Plasma for biomarkøranalyse (kun før behandling på C1D1 og C3D1)

Følgende studieprosedyrer må fullføres hver 12. uke (±1 uke):

• Skjoldbruskfunksjonstester (TSH og fT4)
• Tumorvurdering (CT- og/eller MR-skanning)

Følgende studieprosedyrer må fullføres på tidspunktet for progresjon på dublettbehandling (når som helst før starten av kjemoterapiadministrasjon):

• Valgfri biopsi av den progredierende lesjonen
• PT/INR (bare hvis du utfører biopsi, før biopsi)

Staging-skanninger vil bli utført hver 12. uke og sykdomsrespons vil bli vurdert ved å bruke retningslinjene beskrevet i avsnitt 5.6. Behandlingsperioden avsluttes når en forsøksperson mottar sin siste dose studiebehandling; forsøkspersonen går da inn i oppfølgingsperioden.

5.3 Oppfølgingsperiode

Forsøkspersonene bør returnere 30 (±7) dager etter sin siste dose av studiemedikamentet for et avsluttet behandlingsbesøk for å fullføre følgende studieprosedyrer:

• Samtidig medisinering
• Fysisk undersøkelse
• Vitale tegn og vekt
• ECOG-ytelsesstatus
• Vurdering av uønskede hendelser
• CBC med differensial
• CMP
• Skjoldbruskkjertelprofil (TSH og fT4)
• Serumgraviditetstest (kun for kvinner i fertil alder)
• ctDNA
• CEA
• Plasma for biomarkøranalyse

Forsøkspersonene vil ha et telefonbesøk med studieteamet 90 (+/-7) dager etter siste dose av studiemedikamentet for å fullføre en AE-vurdering. Eventuelle forsinkede irAE må rapporteres til hovedetterforskeren. Personer med uønskede hendelser (AE) tilskrevet studielegemiddel som pågår på tidspunktet for dette 90-dagers sikkerhetsoppfølgingsbesøket vil fortsette å bli fulgt med mindre bivirkningen anses som uløselig eller forsøkspersonen har startet et nytt anti-kreftbehandlingsregime .

For forsøkspersoner som avbrytes fra studiebehandlingen av andre grunner enn sykdomsprogresjon, vil forsøkspersonene ha sykdomsstatus (blodtumormarkører og gjenopprettingsskanning per standard behandlingsplan) fulgt frem til sykdomsprogresjon eller start av nytt behandlingsregime mot kreft. Sykdomsstatus kan innhentes via personlige intervjuer eller gjennomgang av journaler.

Forsøkspersonene vil bli fulgt for overlevelse i opptil 2 år etter seponering av studiemedikamentregimet eller til studien er avsluttet (avhengig av hva som kommer først). Overlevelsesstatus kan innhentes ved telefonsamtale eller gjennomgang av medisinske eller offentlige journaler hver 12. (±2) uke.

5.4 Laboratorievurderinger

Lokale laboratorier vil utføre alle kliniske laboratorietester ved bruk av standardprosedyrer, og resultatene vil bli gitt til etterforskeren. Unormaliteter i kliniske laboratorietester som fører til en endring i behandling av forsøkspersonen (f.eks. doseendring, behov for ytterligere medisinering, behandling eller overvåking) anses som klinisk signifikante for formålet med denne studien og vil bli registrert på saksrapportskjemaet (CRF) . Dersom laboratorieverdier utgjør en del av en hendelse som oppfyller kriterier som definerer den som alvorlig, skal hendelsen (og tilhørende laboratorieverdier) rapporteres som en alvorlig uønsket hendelse (SAE).

5.5 Vurdering av uønskede hendelser

AE vil bli dokumentert gjennom hele studiet. Alvorlighet, karakter og forhold til studiemedikamentet vil bli vurdert av etterforskeren ved å bruke NCI-CTCAE versjon 5.0.

5.6 Tumorvurderinger

Tumorrespons vil bli vurdert ved å bruke RECIST v.1.1 og iRECIST. Røntgenundersøkelse vil bli utført med CT-skanning av bryst/buk/bekken med og uten kontrast og/eller MR-skanning av mage/bekken hver 12. uke. Den samme metoden for tumorvurdering bør brukes ved hver vurdering.

5.7 Seponering av emnet

Forsøkspersonene vil motta studiebehandling inntil behandlingen avbrytes av en av grunnene som er oppført nedenfor. Imidlertid kan forsøkspersoner avbryte studiebehandlingen eller trekke tilbake samtykket til å delta i studien når som helst uten fordommer. Alle årsaker til avslutning eller tilbaketrekking fra prøveperioden vil bli registrert.

Forsøkspersoner som går videre med det innledende dublettregimet trenger ikke å avbryte studiebehandlingen på det tidspunktet. De vil heller legge til mFOLFOX6 og enten bevacizumab eller panitumumab og fortsette studiebehandlingen. Pasienter som har fullstendig respons eller langvarig stabil sykdom kan også velge å avslutte studieterapien etter en diskusjon med sin behandlende lege og med godkjenning fra hovedutforskeren. Årsaker til at emnet avsluttes kan omfatte, men er ikke begrenset til, følgende:

• Personen har fått balstilimab i 2 år
• Død

• Bekreftet radiografisk sykdomsprogresjon etter bytte til botensilimab og balstilimab pluss kjemo/bev/pmab

  • Pasienter med radiografisk sykdomsprogresjon som fortsetter å ha klinisk nytte av kuren, kan tillates å fortsette med behandling utover radiografisk progresjon dersom det etter utforskerens mening er til det beste for pasienten, og med hovedutforskerens godkjenning.
• Betydelig manglende overholdelse av fag eller etterforsker
• Etterforsker eller hovedetterforskers avgjørelse om at det ikke lenger er trygt og/eller ikke lenger i forsøkspersonens beste interesse å fortsette å delta
• Tilbaketrekking av samtykke
• Tap til oppfølging
• Nødvendighet for behandling med annen kreftbehandling forbudt etter protokoll
• Seksuelt aktive forsøkspersoner som nekter å følge prevensjonsretningslinjene
• Kvinner som blir gravide eller ammer
• Forespørsel fra reguleringsorganer om avslutning av behandling av et enkelt individ eller alle emner under protokollen
• Seponering av behandlingen kan vurderes for deltakere som har oppnådd en bekreftet fullstendig respons (CR)