BenRalizumab 对严重哮喘患者气道重塑的影响 (BREATH)

白细胞介素 (IL)-5 是负责激活嗜酸性粒细胞的主要细胞因子，因此已研究并开发了临床使用的治疗策略。 针对IL-5及其受体的生物制剂最近已被批准并用作严重嗜酸性粒细胞哮喘的附加疗法，从而减少严重哮喘患者的循环嗜酸性粒细胞计数，改善肺功能并减少病情恶化。

严重哮喘患者对生物疗法的反应各不相同，患者要么是无反应者，要么是反应者，要么是超级反应者。 目前还没有对这种巨大的反应差异做出解释。 重要的是要检查这些患者是否具有可以帮助治疗医生在临床实践中做出正确诊断的独特特征。

本临床研究的目的是评估贝那利珠单抗（一种人源化抗白细胞介素 5 受体 α 单克隆抗体）对重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的疗效，并评估贝那利珠单抗治疗前后的气道重塑情况。 通过将每个患者的基线生物标志物测量值与以下时间点的测量值进行比较，每个患者都将成为自己的对照。 然而，我们添加了 10 名未接受干预、接受标准护理的严重哮喘患者作为对照组，以进行更多比较。

有几种方法可用于研究气道炎症：直接测量（如支气管活检或支气管肺泡灌洗）和间接方法（如症状评估、血样分析和肺功能测试）。 直接技术的优点是可以可靠地评估气道炎症，但由于患者的不适和产生的风险，它们是侵入性的并且不适合大规模应用。 至于间接方法，它们与气道炎症的直接评估相关性较差。

在这项研究中，将根据患者的临床特征（肺活量测定）、炎症生物标志物（例如血液嗜酸性粒细胞、呼出一氧化氮分数（FeNO）、免疫球蛋白E（IgE）水平）以及通过支气管镜检查的气道重塑进行评估。 气道平滑肌面积增加对气道狭窄的确切影响尚不清楚，并且可能随疾病严重程度而变化。 此外，还将在贝那利珠单抗治疗52周之前和之后评估生物体液（血清和支气管样本）中的炎症生物标志物。 炎症的生物标志物对于识别治疗反应非常重要。

此外，哮喘病的特征是慢性粘膜炎症过程，导致支气管壁不可逆的变化，今天称为“支气管重塑”。 腺体和平滑肌纤维增生和/或肥大、杯状细胞增生以及呼吸上皮下存在的基底膜（BM）的不同增厚是这些形态学变化的一部分。 上皮-结缔界面产生的变化是对炎症应激和偶发性支气管收缩的“适应性反应”。 然而，目前哮喘患者 BM 反应性的数据仍然不完整，无法准确评估其参与发病机制，特别是支气管壁重塑，主要是因为网状层中的胶原沉积与疾病严重程度不相关。

此外，越来越明显的是，严重哮喘不是一种单一的疾病，哮喘患者的临床表现、生理特征和结果多种多样，就证明了这一点。 为了更好地理解这种异质性，出现了哮喘表型和内型的概念。 表型分析整合了生物学和临床特征，从分子、细胞、形态和功能到以患者为导向的特征，旨在改善治疗。 最终，这些表型演变成哮喘“内型”，它将临床特征与可识别的机制途径结合起来。 生物标志物被定义为可以客观测量并作为潜在生物过程或发病机制指标的特征，对于定义表型和内型至关重要。 在哮喘中，基因多态性、气道生理学测量以及尿液、血液、痰、组织、呼出气体和呼吸冷凝物中炎症介质的水平都已被研究作为改善和客观化哮喘诊断和治疗的潜在标志物。 开发此类工具将使我们能够对哮喘中描述的各种临床模式进行表型和内型分析，最终目标是根据特定的生物标志物特征定制治疗。 然后可以使用生物标志物来帮助更好地了解干预措施的药理学反应并相应地调整治疗。

生物标志物对于疾病发病机制的研究和严重哮喘新疗法的开发至关重要。 特别是，2 型炎症的生物标志物已被证明对于内分型和靶向新生物制剂很有价值。 由于在理解和标记 2 型炎症方面取得了这些成功，缺乏对哮喘非 2 型炎症机制的了解很快将成为开发严重哮喘新治疗和管理策略的主要障碍。 其他潜在的生物标志物包括先天淋巴细胞、IL-33 或胸腺基质淋巴细胞生成素。