BenRalizumab-effekt på luftvejsremodeling ved svær asTHma (BREATH)

Interleukin (IL)-5 er det primære cytokin, der er ansvarligt for aktiveringen af ​​eosinofiler, og terapeutiske strategier er derfor blevet undersøgt og udviklet til klinisk brug. Biologiske stoffer rettet mod IL-5 og dets receptor er for nylig blevet godkendt og brugt som tillægsbehandling til svær eosinofil astma, hvilket resulterer i en reduktion i det cirkulerende eosinofiltal, forbedring af lungefunktionen og reduktion af eksacerbationer hos patienter med svær astma.

Respons på biologiske terapier ved svær astma er variabel, hvor patienter enten er non-respondere, respondere eller superrespondere. Der er i øjeblikket ingen forklaring på denne brede variation i svaret. Det er vigtigt at undersøge, om disse patienter har særskilte karakteristika, der kan hjælpe den behandlende læge med at stille den korrekte diagnose i klinisk praksis.

Formålet med denne kliniske undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​benralizumab, et humaniseret anti-interleukin 5-receptor α monoklonalt antistof hos patienter med svær eosinofil astma og at evaluere luftvejsremodellering før og efter behandling med benralizumab. Hver patient vil være en kontrol for sig selv ved at sammenligne baselines biomarkørmålinger af hver patient med det følgende tidspunkts målinger. Vi har dog tilføjet 10 svære astmatikere uden indgreb, der modtager standardbehandling som kontrolgrupper for at foretage flere sammenligninger.

Der bruges flere metoder til at undersøge luftvejsbetændelse: direkte målinger (såsom bronkialbiopsier eller bronchoalveolære udskylninger) og indirekte metoder (såsom symptomvurdering, blodprøveanalyse og lungefunktionstest). De direkte teknikker har den fordel, at de pålideligt vurderer luftvejsinflammationen, men de er invasive og ikke gennemførlige i stor skala på grund af patientens ubehag og risikoen. Hvad angår de indirekte metoder, korrelerer de dårligt med den direkte vurdering af luftvejsbetændelse.

I denne undersøgelse, blandt patienters kliniske karakteristika spirometri, vil biomarkører for inflammation såsom blodeosinofiler, fraktioneret udåndet nitrogenoxid (FeNO), niveauer af immunoglobulin E (IgE) og luftvejsremodeling via bronkoskopi blive evalueret. De præcise virkninger af øget luftvejs glatmuskelområde på luftvejsindsnævring er ikke kendt og kan variere med sygdommens sværhedsgrad. Derudover vil biomarkører for inflammation også blive evalueret før og efter 52 ugers behandling med benralizumab i biologiske væsker (serum- og bronkialprøver). Biomarkører for inflammation er meget vigtige for at identificere behandlingsrespons.

Desuden er astmatisk sygdom karakteriseret ved en kronisk slimhindebetændelsesproces, som resulterer i irreversible ændringer af bronkialvæggen, kendt i dag som "bronkial remodeling". Hyperplasi og/eller hypertrofi af kirtelfibre og glatte muskelfibre, hyperplasi af bægerceller og variabel fortykkelse af basalmembranen (BM), der er til stede under det respiratoriske epitel, er en del af disse morfologiske ændringer. de ændringer, der genereres ved den epitel-forbindelsesgrænseflade, er årsag til en "adaptiv reaktion" på inflammatorisk stress og sporadisk bronkokonstriktion. Aktuelle data om BM-reaktivitet hos astmatiske patienter er dog stadig ufuldstændige til en nøjagtig vurdering af dens involvering i patogenese og specifikt i ombygning af bronkialvæggen, hovedsageligt da kollagenaflejringer i lamina reticularis ikke er korreleret til graden af ​​sygdommens sværhedsgrad.

Desuden er det i stigende grad tydeligt, at svær astma ikke er en enkelt sygdom, hvilket fremgår af de mange forskellige kliniske præsentationer, fysiologiske karakteristika og resultater set hos patienter med astma. For bedre at forstå denne heterogenitet er begrebet astmafænotyping og endotyping opstået. Fænotyping integrerer både biologiske og kliniske egenskaber, fra molekylære, cellulære, morfologiske og funktionelle til patientorienterede karakteristika med det mål at forbedre behandlingen. I sidste ende udvikler disse fænotyper sig til astma-"endotyper", som kombinerer kliniske karakteristika med identificerbare mekanistiske veje. Biomarkører, defineret som egenskaber, der kan måles objektivt og tjener som en indikator for underliggende biologiske processer eller patogenese, er afgørende for at definere fænotyper og endotyper. Ved astma er genetiske polymorfismer, mål for luftvejsfysiologi og niveauer af inflammatoriske mediatorer i urin, blod, opspyt, væv, udåndet gas og kondensat af åndedrættet alle blevet undersøgt som potentielle markører til at forbedre og objektivere astmadiagnose og behandling. Udvikling af sådanne værktøjer vil give os mulighed for at fænotype og endotype de forskellige kliniske mønstre beskrevet i astma, med det ultimative mål at skræddersy terapi baseret på en specifik biomarkørprofil. Biomarkører kan derefter bruges til bedre at forstå den farmakologiske reaktion på en intervention og justere behandlingen i overensstemmelse hermed.

Biomarkører har været kritiske for undersøgelser af sygdomspatogenese og udvikling af nye behandlingsformer ved svær astma. Især biomarkører af type 2-inflammation har vist sig værdifulde til endotyping og målretning mod nye biologiske agenser. På grund af disse succeser med at forstå og markere type 2-betændelse, vil manglende viden om ikke-type 2-inflammatoriske mekanismer ved astma snart være den største hindring for udviklingen af ​​nye behandlinger og håndteringsstrategier ved svær astma. Andre potentielle biomarkører omfatter medfødte lymfoide celler, IL-33 eller tymisk stromal lymfopoietin.