Влияние бенрализумаба на ремоделирование дыхательных путей при тяжелой астме (BREATH)

Интерлейкин (IL)-5 является основным цитокином, ответственным за активацию эозинофилов, поэтому терапевтические стратегии были исследованы и разработаны для клинического использования. Биологические препараты, нацеленные на IL-5 и его рецептор, недавно были одобрены и используются в качестве дополнительной терапии тяжелой эозинофильной астмы, что приводит к снижению количества циркулирующих эозинофилов, улучшению функции легких и снижению частоты обострений у пациентов с тяжелой астмой.

Ответ на биологическую терапию при тяжелой астме варьируется: пациенты бывают либо не отвечающими, либо отвечающими, либо сверхответившими. В настоящее время нет объяснения такому широкому разбросу ответов. Важно выяснить, имеют ли эти пациенты особые характеристики, которые могли бы помочь лечащему врачу поставить правильный диагноз в клинической практике.

Целью данного клинического исследования является оценка эффективности бенрализумаба, гуманизированного моноклонального антитела к рецептору интерлейкина 5 у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, а также оценка ремоделирования дыхательных путей до и после лечения бенрализумабом. Каждый пациент будет контролировать себя, сравнивая исходные измерения биомаркеров каждого пациента с измерениями в следующий момент времени. Тем не менее, мы добавили 10 больных астмой с тяжелой формой заболевания, не получавших вмешательства, получающих стандартную помощь, в качестве контрольных групп, чтобы провести больше сравнений.

Для исследования воспаления дыхательных путей используются несколько методов: прямые измерения (например, бронхиальная биопсия или бронхоальвеолярный лаваж) и косвенные методы (например, оценка симптомов, анализ образцов крови и функциональные тесты легких). Прямые методы имеют то преимущество, что позволяют надежно оценить воспаление дыхательных путей, но они инвазивны и невозможны в больших масштабах из-за дискомфорта пациента и связанного с этим риска. Что касается непрямых методов, то они плохо коррелируют с непосредственной оценкой воспаления дыхательных путей.

В этом исследовании среди клинических характеристик пациентов будут оцениваться спирометрия, биомаркеры воспаления, такие как эозинофилы крови, фракционный выдыхаемый оксид азота (FeNO), уровни иммуноглобулина Е (IgE)), а также ремоделирование дыхательных путей с помощью бронхоскопии. Точные эффекты увеличения площади гладких мышц дыхательных путей на сужение дыхательных путей неизвестны и могут варьироваться в зависимости от тяжести заболевания. Кроме того, биомаркеры воспаления также будут оцениваться до и после 52-недельного лечения бенрализумабом в биологических жидкостях (сыворотке и образцах бронхов). Биомаркеры воспаления очень важны для определения ответа на лечение.

Кроме того, астматическая болезнь характеризуется хроническим воспалительным процессом слизистой оболочки, приводящим к необратимым изменениям бронхиальной стенки, известным сегодня как «бронхиальное ремоделирование». Частью этих морфологических изменений являются гиперплазия и/или гипертрофия железистых и гладкомышечных волокон, гиперплазия бокаловидных клеток и вариабельное утолщение базальной мембраны (БМ), присутствующее под респираторным эпителием. изменения, возникающие на границе эпителия и соединительной ткани, объясняют «адаптационную реакцию» на воспалительный стресс и спорадическую бронхоконстрикцию. Однако современные данные о реактивности БМ у больных астмой все еще недостаточны для точной оценки его участия в патогенезе и, в частности, в ремоделировании бронхиальной стенки, главным образом потому, что отложения коллагена в сетчатой ​​пластинке не коррелируют со степенью тяжести заболевания.

Более того, становится все более очевидным, что тяжелая астма не является отдельным заболеванием, о чем свидетельствует разнообразие клинических проявлений, физиологических характеристик и исходов, наблюдаемых у пациентов с астмой. Чтобы лучше понять эту гетерогенность, возникла концепция фенотипирования и эндотипирования астмы. Фенотипирование объединяет как биологические, так и клинические характеристики, от молекулярных, клеточных, морфологических и функциональных до характеристик, ориентированных на пациента, с целью улучшения терапии. В конечном итоге эти фенотипы развиваются в «эндотипы» астмы, которые сочетают в себе клинические характеристики с идентифицируемыми механическими путями. Биомаркеры, определяемые как характеристики, которые можно объективно измерить и которые служат индикатором основных биологических процессов или патогенеза, имеют решающее значение для определения фенотипов и эндотипов. При астме генетические полиморфизмы, показатели физиологии дыхательных путей и уровни медиаторов воспаления в моче, крови, мокроте, тканях, выдыхаемом газе и конденсате дыхания изучались как потенциальные маркеры для улучшения и объективизации диагностики и лечения астмы. Разработка таких инструментов позволит нам фенотипировать и эндотипировать различные клинические паттерны, описанные при астме, с конечной целью адаптации терапии на основе конкретного профиля биомаркеров. Затем можно использовать биомаркеры, чтобы лучше понять фармакологический ответ на вмешательство и соответствующим образом скорректировать терапию.

Биомаркеры имеют решающее значение для изучения патогенеза заболеваний и разработки новых методов лечения тяжелой астмы. В частности, биомаркеры воспаления 2-го типа оказались ценными для эндотипирования и нацеливания новых биологических агентов. Из-за этих успехов в понимании и выявлении воспаления 2-го типа отсутствие знаний о воспалительных механизмах, не относящихся к 2-му типу, при астме вскоре станет основным препятствием для разработки новых методов лечения и стратегий лечения тяжелой астмы. Другие потенциальные биомаркеры включают врожденные лимфоидные клетки, IL-33 или стромальный лимфопоэтин тимуса.