Vliv benRalizumabu na remodelaci dýchacích cest u těžkého astmatu (BREATH)

Interleukin (IL)-5 je hlavním cytokinem zodpovědným za aktivaci eozinofilů, a proto byly zkoumány a vyvinuty terapeutické strategie pro klinické použití. Biologická léčiva cílená na IL-5 a jeho receptor byla nedávno schválena a používána jako přídavná léčba těžkého eozinofilního astmatu, což vede ke snížení počtu cirkulujících eozinofilů, zlepšení funkce plic a snížení exacerbací u pacientů s těžkým astmatem.

Reakce na biologickou léčbu u těžkého astmatu je proměnlivá, přičemž pacienti buď nereagují, reagují nebo superreagují. V současné době neexistuje žádné vysvětlení pro tuto širokou variaci v reakci. Je důležité prověřit, zda tito pacienti mají odlišné charakteristiky, které by mohly pomoci ošetřujícímu lékaři při stanovení správné diagnózy v klinické praxi.

Cílem této klinické studie je zhodnotit účinnost benralizumabu, humanizované monoklonální protilátky anti-interleukin 5 receptor α u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem a zhodnotit remodelaci dýchacích cest před a po léčbě benralizumabem. Každý pacient bude sám sobě kontrolou tím, že porovná základní měření biomarkerů každého pacienta s měřeními v následujícím časovém bodě. Nicméně jsme přidali 10 těžkých astmatiků bez intervence, kteří dostávali standardní péči jako kontrolní skupiny, abychom mohli provést více srovnání.

K vyšetření zánětu dýchacích cest se používá několik metod: přímá měření (jako jsou bronchiální biopsie nebo bronchoalveolární výplachy) a nepřímé metody (jako hodnocení symptomů, analýza vzorků krve a testy funkce plic). Přímé techniky mají tu výhodu, že spolehlivě vyhodnotí zánět dýchacích cest, ale jsou invazivní a nejsou proveditelné ve velkém měřítku kvůli nepohodlí pacienta a souvisejícímu riziku. Pokud jde o nepřímé metody, špatně korelují s přímým hodnocením zánětu dýchacích cest.

V této studii budou mezi klinickými charakteristikami pacientů spirometrií hodnoceny biomarkery zánětu, jako jsou krevní eozinofily, frakční vydechovaný oxid dusnatý (FeNO), hladiny imunoglobulinu E (IgE) a remodelace dýchacích cest pomocí bronchoskopie. Přesné účinky zvýšené plochy hladkého svalstva dýchacích cest na zúžení dýchacích cest nejsou známy a mohou se lišit podle závažnosti onemocnění. Kromě toho budou také hodnoceny biomarkery zánětu před a po 52týdenní léčbě benralizumabem v biologických tekutinách (vzorky séra a bronchů). Biomarkery zánětu jsou velmi důležité pro identifikaci léčebné odpovědi.

Kromě toho je astmatické onemocnění charakterizováno chronickým slizničním zánětlivým procesem, jehož výsledkem jsou nevratné změny bronchiální stěny, dnes známé jako "bronchiální remodelace". Hyperplazie a/nebo hypertrofie žlázových a hladkých svalových vláken, hyperplazie pohárkových buněk a variabilní ztluštění bazální membrány (BM) přítomné pod respiračním epitelem jsou součástí těchto morfologických změn. změny generované na rozhraní mezi epitelem a pojivem odpovídají za „adaptivní odpověď“ na zánětlivý stres a sporadickou bronchokonstrikci. Současná data o reaktivitě BM u astmatických pacientů jsou však stále neúplná pro přesné posouzení jejího zapojení do patogeneze a konkrétně do remodelace bronchiální stěny, zejména proto, že depozita kolagenu v lamina reticularis nekorelují se stupněm závažnosti onemocnění.

Navíc je stále více zřejmé, že těžké astma není jediné onemocnění, jak dokazují různé klinické projevy, fyziologické charakteristiky a výsledky pozorované u pacientů s astmatem. Pro lepší pochopení této heterogenity se objevil koncept fenotypizace a endotypizace astmatu. Fenotypizace integruje biologické i klinické vlastnosti, od molekulárních, buněčných, morfologických a funkčních až po charakteristiky orientované na pacienta s cílem zlepšit terapii. Nakonec se tyto fenotypy vyvinou do „endotypů“ astmatu, které kombinují klinické charakteristiky s identifikovatelnými mechanistickými cestami. Biomarkery, definované jako charakteristiky, které lze objektivně měřit a slouží jako indikátor základních biologických procesů nebo patogeneze, jsou klíčové při definování fenotypů a endotypů. U astmatu byly zkoumány genetické polymorfismy, měření fyziologie dýchacích cest a hladiny zánětlivých mediátorů v moči, krvi, sputu, tkáni, vydechovaných plynech a dechovém kondenzátu jako potenciální markery pro zlepšení a objektivizaci diagnózy a léčby astmatu. Vývoj takových nástrojů nám umožní fenotypovat a endotypovat různé klinické vzorce popsané u astmatu s konečným cílem přizpůsobit terapii na základě specifického profilu biomarkerů. Biomarkery pak mohou být použity k tomu, aby pomohly lépe porozumět farmakologické odpovědi na intervenci a podle toho upravit terapii.

Biomarkery byly rozhodující pro studie patogeneze onemocnění a vývoj nových terapií těžkého astmatu. Zejména biomarkery zánětu typu 2 se ukázaly jako cenné pro endotypizaci a zacílení nových biologických látek. Kvůli těmto úspěchům v pochopení a označení zánětu 2. typu bude nedostatek znalostí o zánětlivých mechanismech jiného typu u astmatu brzy hlavní překážkou pro vývoj nových léčebných postupů a strategií léčby těžkého astmatu. Další potenciální biomarkery zahrnují vrozené lymfoidní buňky, IL-33 nebo thymický stromální lymfopoetin.