Benralitsumabin vaikutus hengitysteiden uudistumiseen vaikeassa astmassa (BREATH)

Interleukiini (IL)-5 on tärkein sytokiini, joka vastaa eosinofiilien aktivaatiosta, joten terapeuttisia strategioita on tutkittu ja kehitetty kliiniseen käyttöön. IL-5:een ja sen reseptoriin kohdistuvia biologisia aineita on äskettäin hyväksytty ja käytetty lisähoitona vaikeassa eosinofiilisessä astmassa, mikä johtaa verenkierron eosinofiilien määrän vähenemiseen, keuhkojen toiminnan paranemiseen ja pahenemisen vähenemiseen vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla.

Vaste biologisiin hoitoihin vaikeassa astmassa vaihtelee, ja potilaat ovat joko ei-respondereja, reagoivia tai superrespondereja. Tällä hetkellä vastausten suurelle vaihtelulle ei ole selitystä. On tärkeää tutkia, onko näillä potilailla selkeitä ominaisuuksia, jotka voisivat auttaa hoitavaa lääkäriä oikean diagnoosin tekemisessä kliinisessä käytännössä.

Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida benralitsumabin, humanisoidun anti-interleukiini-5-reseptorin α-monoklonaalisen vasta-aineen, tehoa potilailla, joilla on vaikea eosinofiilinen astma, ja arvioida hengitysteiden uudelleenmuodostumista ennen benralitsumabihoitoa ja sen jälkeen. Jokainen potilas on oma kontrollinsa vertaamalla kunkin potilaan lähtötason biomarkkerimittauksia seuraavan aikapisteen mittauksiin. Olemme kuitenkin lisänneet 10 vakavaa astmaatikota ilman interventiota, jotka saavat standardihoitoa kontrolliryhminä tehdäksemme enemmän vertailuja.

Hengitystietulehduksen tutkimiseen käytetään useita menetelmiä: suoria mittauksia (kuten keuhkoputkibiopsia tai bronkoalveolaarinen huuhtelu) ja epäsuoria menetelmiä (kuten oireiden arviointi, verinäyteanalyysi ja keuhkojen toimintatestit). Suorilla tekniikoilla on se etu, että ne arvioivat luotettavasti hengitysteiden tulehdusta, mutta ne ovat invasiivisia eivätkä ole toteutettavissa suuressa mittakaavassa potilaan epämukavuuden ja riskin vuoksi. Mitä tulee epäsuoriin menetelmiin, ne korreloivat huonosti hengitystietulehduksen suoran arvioinnin kanssa.

Tässä tutkimuksessa potilaiden kliinisten ominaisuuksien joukossa arvioidaan spirometriaa, tulehduksen biomarkkereita, kuten veren eosinofiilejä, uloshengitetyn typpioksidin (FeNO), immunoglobuliini E (IgE) tasoa ja hengitysteiden uudelleenmuodostumista bronkoskopian avulla. Lisääntyneen hengitysteiden sileän lihasalueen tarkkoja vaikutuksia hengitysteiden ahtautumiseen ei tunneta, ja ne voivat vaihdella sairauden vaikeusasteen mukaan. Lisäksi tulehduksen biomarkkereita arvioidaan myös ennen ja jälkeen 52 viikon benralitsumabihoidon biologisissa nesteissä (seerumi- ja keuhkoputkinäytteet). Tulehduksen biomarkkerit ovat erittäin tärkeitä hoitovasteen tunnistamisessa.

Lisäksi astmaattiselle sairaudelle on tunnusomaista krooninen limakalvon tulehdusprosessi, joka johtaa peruuttamattomiin muutoksiin keuhkoputken seinämässä, joka tunnetaan nykyään nimellä "keuhkoputkien uusiutuminen". Rauhas- ja sileälihaskuitujen liikakasvu ja/tai liikakasvu, pikarisolujen liikakasvu ja tyvikalvon (BM) vaihteleva paksuuntuminen hengityselinten epiteelin alla ovat osa näitä morfologisia muutoksia. epiteelin ja liitoksen välisessä rajapinnassa syntyvät muutokset selittävät "adaptiivisen vasteen" tulehdukselliselle stressille ja satunnaiselle keuhkoputken supistumiselle. Nykyiset tiedot astmapotilaiden BM-reaktiivisuudesta ovat kuitenkin vielä epätäydellisiä, jotta voidaan arvioida tarkasti sen osallistuminen patogeneesiin ja erityisesti keuhkoputkien seinämän uudelleenmuodostumiseen, pääasiassa koska kollageenikertymät lamina reticulariksessa eivät korreloi sairauden vaikeusasteen kanssa.

Lisäksi on yhä selvempää, että vaikea astma ei ole yksittäinen sairaus, mistä ovat osoituksena astmapotilailla havaitut erilaiset kliiniset oireet, fysiologiset ominaisuudet ja tulokset. Tämän heterogeenisyyden ymmärtämiseksi paremmin on syntynyt käsite astman fenotyyppi ja endotyypitys. Fenotyypitys yhdistää sekä biologiset että kliiniset piirteet molekyyli-, solu-, morfologisista ja toiminnallisista potilaslähtöisistä ominaisuuksista hoidon parantamiseksi. Viime kädessä nämä fenotyypit kehittyvät astman "endotyypeiksi", jotka yhdistävät kliiniset ominaisuudet tunnistettaviin mekanistisiin reitteihin. Biomarkkerit, jotka määritellään ominaisuuksiksi, jotka voidaan mitata objektiivisesti ja jotka toimivat taustalla olevien biologisten prosessien tai patogeneesin indikaattoreina, ovat ratkaisevia fenotyyppien ja endotyyppien määrittelyssä. Astmassa geneettisiä polymorfismeja, hengitysteiden fysiologian mittauksia ja tulehdusvälittäjien tasoja virtsassa, veressä, ysköksessä, kudoksessa, uloshengitetyssä kaasussa ja hengitystiivisteessä on kaikki tutkittu mahdollisina merkkiaineina astman diagnoosin ja hoidon parantamiseksi ja objektiiviseksi tekemiseksi. Tällaisten työkalujen kehittäminen antaa meille mahdollisuuden fenotyyppiä ja endotyypittää astmassa kuvatut erilaiset kliiniset mallit, ja perimmäisenä tavoitteena on räätälöidä hoito tietyn biomarkkeriprofiilin perusteella. Biomarkkereita voidaan sitten käyttää auttamaan paremmin ymmärtämään interventioon liittyvää farmakologista vastetta ja säätämään hoitoa sen mukaisesti.

Biomarkkerit ovat olleet kriittisiä taudin patogeneesin tutkimuksissa ja uusien hoitojen kehittämisessä vaikeassa astmassa. Erityisesti tyypin 2 tulehduksen biomarkkerit ovat osoittautuneet arvokkaiksi endotyyppien määrittämisessä ja uusien biologisten aineiden kohdistamisessa. Koska tyypin 2 tulehduksen ymmärtämisessä ja merkitsemisessä on onnistuttu ymmärtämään, tietämättömyys astman ei-tyypin 2 tulehdusmekanismeista on pian suurin este uusien hoitojen ja hallintastrategioiden kehittämiselle vaikeassa astmassa. Muita mahdollisia biomarkkereita ovat synnynnäiset lymfoidisolut, IL-33 tai kateenkorvan stroomalymfopoietiini.