BenRalizumab-effekt på luftveisremodellering ved alvorlig asTHma (BREATH)

Interleukin (IL)-5 er hovedcytokinet som er ansvarlig for aktiveringen av eosinofiler, og terapeutiske strategier har derfor blitt undersøkt og utviklet for klinisk bruk. Biologiske midler rettet mot IL-5 og dets reseptor har nylig blitt godkjent og brukt som tilleggsbehandling for alvorlig eosinofil astma, noe som resulterer i en reduksjon i det sirkulerende eosinofiltallet, forbedring i lungefunksjon og reduksjon av eksacerbasjoner hos pasienter med alvorlig astma.

Respons på biologiske terapier ved alvorlig astma er variabel, med pasienter som enten ikke-respondere, respondere eller superresponderere. Det er foreløpig ingen forklaring på denne store variasjonen i responsen. Det er viktig å undersøke om disse pasientene har distinkte egenskaper som kan hjelpe behandlende lege med å stille riktig diagnose i klinisk praksis.

Målet med denne kliniske studien er å evaluere effekten av benralizumab, et humanisert anti-interleukin 5-reseptor α monoklonalt antistoff hos pasienter med alvorlig eosinofil astma og å evaluere luftveisremodellering før og etter behandling med benralizumab. Hver pasient vil være en kontroll for seg selv ved å sammenligne baselines biomarkørmålinger av hver pasient med følgende tidspunkts målinger. Imidlertid har vi lagt til 10 alvorlige astmatikere uten intervensjon, og mottar standardbehandling som kontrollgrupper for å gjøre flere sammenligninger.

Flere metoder brukes for å undersøke luftveisbetennelse: direkte målinger (som bronkialbiopsier eller bronkoalveolære skyllinger) og indirekte metoder (som symptomvurdering, blodprøveanalyse og lungefunksjonstester). De direkte teknikkene har fordelen av å pålitelig vurdere luftveisbetennelsen, men de er invasive og ikke gjennomførbare i stor skala på grunn av pasientens ubehag og risikoen som påløper. Når det gjelder de indirekte metodene, korrelerer de dårlig med den direkte vurderingen av luftveisbetennelse.

I denne studien, blant pasienters kliniske karakteristika spirometri, vil biomarkører for betennelse som blodeosinofiler, fraksjonert utåndet nitrogenoksid (FeNO), nivåer av immunoglobulin E (IgE) og luftveisremodellering via bronkoskopi bli evaluert. De nøyaktige effektene av økt glattmuskulatur i luftveiene på luftveisinnsnevring er ikke kjent og kan variere med sykdommens alvorlighetsgrad. I tillegg vil biomarkører for inflammasjon også bli evaluert før og etter 52 ukers behandling med benralizumab i biologiske væsker (serum- og bronkialprøver). Biomarkører for betennelse er svært viktige for å identifisere behandlingsrespons.

Dessuten er astmatisk sykdom preget av en kronisk slimhinnebetennelsesprosess, som resulterer i irreversible endringer i bronkialveggen, i dag kjent som "bronkial remodellering". Kjertel- og glattmuskelfiberhyperplasi og/eller hypertrofi, begercellehyperplasi og variabel fortykkelse av basalmembranen (BM) tilstede under respiratorisk epitel er en del av disse morfologiske endringene. endringene generert ved epitel-forbindelsesgrensesnittet står for en "adaptiv respons" på inflammatorisk stress og sporadisk bronkokonstriksjon. Nåværende data om BM-reaktivitet hos astmatiske pasienter er imidlertid fortsatt ufullstendige for en nøyaktig vurdering av dens involvering i patogenese og spesifikt i remodellering av bronkialveggen, hovedsakelig fordi kollagenavleiringer i lamina reticularis ikke er korrelert til alvorlighetsgraden av sykdommen.

Dessuten er det stadig tydeligere at alvorlig astma ikke er en enkelt sykdom, noe som fremgår av mangfoldet av kliniske presentasjoner, fysiologiske egenskaper og utfall sett hos pasienter med astma. For bedre å forstå denne heterogeniteten har konseptet astma-fenotyping og endotyping dukket opp. Fenotyping integrerer både biologiske og kliniske egenskaper, fra molekylære, cellulære, morfologiske og funksjonelle til pasientorienterte egenskaper med målet om å forbedre behandlingen. Til syvende og sist utvikler disse fenotypene seg til astma-"endotyper", som kombinerer kliniske egenskaper med identifiserbare mekanistiske veier. Biomarkører, definert som egenskaper som kan måles objektivt og tjene som en indikator på underliggende biologiske prosesser eller patogenese, er avgjørende for å definere fenotyper og endotyper. Ved astma har genetiske polymorfismer, mål på luftveisfysiologi og nivåer av inflammatoriske mediatorer i urin, blod, sputum, vev, utåndet gass og pustekondensat blitt studert som potensielle markører for å forbedre og objektivisere astmadiagnose og behandling. Å utvikle slike verktøy vil tillate oss å fenotype og endotype de ulike kliniske mønstrene beskrevet i astma, med det endelige målet å skreddersy terapi basert på en spesifikk biomarkørprofil. Biomarkører kan deretter brukes for å bedre forstå den farmakologiske responsen på en intervensjon og justere behandlingen deretter.

Biomarkører har vært kritiske for studier av sykdomspatogenese og utvikling av nye terapier ved alvorlig astma. Spesielt har biomarkører av type 2-betennelse vist seg verdifulle for endotyping og målretting av nye biologiske midler. På grunn av disse suksessene med å forstå og markere type 2 betennelse, vil mangel på kunnskap om ikke-type 2 betennelsesmekanismer ved astma snart være den største hindringen for utvikling av nye behandlinger og behandlingsstrategier ved alvorlig astma. Andre potensielle biomarkører inkluderer medfødte lymfoide celler, IL-33 eller tymisk stromal lymfopoietin.