A benralizumab hatása a légutak átalakítására súlyos asTHma esetén (BREATH)

Az interleukin (IL)-5 a fő citokin, amely az eozinofilek aktiválásáért felelős, ezért terápiás stratégiákat vizsgáltak és fejlesztettek ki klinikai felhasználásra. Az IL-5-öt és receptorát célzó biológiai szereket a közelmúltban hagyták jóvá, és súlyos eozinofil asztma kiegészítő terápiájaként alkalmazták, ami csökkenti a keringő eozinofilek számát, javítja a tüdőfunkciót és csökkenti a súlyos asztmában szenvedő betegek súlyosbodását.

Súlyos asztmában a biológiai terápiákra adott válasz változó, a betegek vagy nem reagálók, reagálók vagy szuperreagálók. Jelenleg nincs magyarázat erre a nagy eltérésre. Fontos megvizsgálni, hogy ezek a betegek rendelkeznek-e olyan jellegzetes tulajdonságokkal, amelyek segíthetik a kezelőorvost a helyes diagnózis felállításában a klinikai gyakorlatban.

Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja a benralizumab, egy humanizált interleukin 5 receptor α elleni monoklonális antitest hatékonyságának értékelése súlyos eozinofil asztmában szenvedő betegeknél, valamint a légutak átépülésének értékelése a benralizumab-kezelés előtt és után. Minden páciens saját maga kontrollja lesz azáltal, hogy összehasonlítja az egyes betegek kiindulási biomarker-méréseit a következő időpontban mért értékekkel. Azonban hozzáadtunk 10 súlyos, beavatkozás nélküli asztmás beteget, akik standard ellátásban részesülnek kontrollcsoportként, hogy több összehasonlítást végezhessünk.

A légúti gyulladások vizsgálatára számos módszert alkalmaznak: direkt méréseket (pl. hörgőbiopszia vagy bronchoalveoláris öblítés) és indirekt módszereket (mint a tünetértékelés, vérminta elemzés és tüdőfunkciós tesztek). A direkt technikák előnye, hogy megbízhatóan értékelik a légúti gyulladást, de invazívak, és a beteg kényelmetlensége és a felmerülő kockázat miatt nagy léptékben nem kivitelezhetők. Ami az indirekt módszereket illeti, azok rosszul korrelálnak a légúti gyulladás közvetlen értékelésével.

Ebben a vizsgálatban a betegek klinikai jellemzői közül a spirometriát, a gyulladás biomarkereit, mint például a vér eozinofiljeit, a frakcionált kilégzett nitrogén-oxidot (FeNO), az immunglobulin E (IgE) szintjét és a légutak bronchoszkópiával történő átépülését értékelik. A megnövekedett légúti simaizom terület légúti szűkületre gyakorolt ​​pontos hatása nem ismert, és a betegség súlyosságától függően változhat. Ezenkívül a gyulladás biomarkereit is értékelni fogják az 52 hetes benralizumab-kezelés előtt és után biológiai folyadékokban (szérum- és hörgőmintákban). A gyulladás biomarkerei nagyon fontosak a kezelési válasz azonosításához.

Emellett az asztmás megbetegedéseket krónikus nyálkahártya-gyulladásos folyamat jellemzi, amely a hörgők falának visszafordíthatatlan elváltozásait, ma „hörgő-remodelling” néven ismert. A mirigy- és simaizomrostok hiperplázia és/vagy hipertrófiája, a serlegsejtek hiperplázia és a légzési epitélium alatt jelen lévő bazális membrán (BM) változó megvastagodása része ezeknek a morfológiai változásoknak. a hám-kötő felületen generált változások a gyulladásos stresszre és a szórványos hörgőszűkületre adott "adaptív reakciót" magyarázzák. Az asztmás betegek BM-reaktivitására vonatkozó jelenlegi adatok azonban még mindig hiányosak a patogenezisben és különösen a hörgők falának átalakulásában való részvételének pontos felméréséhez, főként mivel a lamina reticularisban lévő kollagén lerakódások nem korrelálnak a betegség súlyosságával.

Sőt, egyre nyilvánvalóbb, hogy a súlyos asztma nem egyetlen betegség, amint azt az asztmás betegeknél megfigyelt klinikai megjelenések, fiziológiai jellemzők és kimenetelek sokfélesége bizonyítja. Ennek a heterogenitásnak a jobb megértése érdekében megjelent az asztma fenotípusának és endotípusának meghatározása. A fenotipizálás a biológiai és klinikai jellemzőket egyaránt integrálja, a molekuláris, sejtes, morfológiai és funkcionális jellemzőktől a beteg-orientált jellemzőkig a terápia javítása érdekében. Végül ezek a fenotípusok asztma "endotípusokká" fejlődnek, amelyek kombinálják a klinikai jellemzőket azonosítható mechanikai utakkal. A biomarkerek, amelyeket objektíven mérhető jellemzőkként határoznak meg, és a mögöttes biológiai folyamatok vagy patogenezis indikátoraként szolgálnak, döntő fontosságúak a fenotípusok és endotípusok meghatározásában. Az asztmában a genetikai polimorfizmusokat, a légúti fiziológiás méréseket, valamint a vizeletben, vérben, köpetben, szövetekben, kilégzett gázban és légzési kondenzátumban lévő gyulladásos mediátorok szintjét vizsgálták, mint potenciális markereket az asztma diagnózisának és kezelésének javítására és tárgyiasítására. Az ilyen eszközök kifejlesztése lehetővé teszi az asztmában leírt különböző klinikai minták fenotípusának és endotípusának meghatározását, amelynek végső célja a terápia testreszabása egy adott biomarker profil alapján. Ezután a biomarkerek segítségével jobban megérthetjük a beavatkozásra adott farmakológiai választ, és ennek megfelelően módosíthatjuk a terápiát.

A biomarkerek kritikus szerepet játszottak a betegség patogenezisének tanulmányozásában és a súlyos asztma új terápiáinak kidolgozásában. Különösen a 2-es típusú gyulladás biomarkerei bizonyultak értékesnek az endotipizálásban és az új biológiai ágensek megcélzásában. A 2-es típusú gyulladások megértésében és megjelölésében elért sikerek miatt az asztma nem 2-es típusú gyulladásos mechanizmusaira vonatkozó ismeretek hiánya hamarosan a súlyos asztma új kezelési és kezelési stratégiáinak kidolgozásának fő akadálya lesz. Egyéb lehetséges biomarkerek közé tartoznak a veleszületett limfoid sejtek, az IL-33 vagy a thymus stroma limfopoietin.